不同机械通气模式对老年腹部手术患者细胞因子的影响

杨韩 方光光 黄绍农

不同机械通气模式对老年腹部手术患者细胞因子的影响

杨韩 方光光 黄绍农*

目的探讨不同机械通气模式对于老年腹部手术患者细胞因子的影响。方法72例择期进行腹部手术全麻机械通气的老年患者（年龄＞65岁）分为6组，每组12例。A组：VCV（Vt6m L/kg）+PEEP 8mmHg+auto⁃flow模式；B组：VCV（Vt 6mL/kg）+PEEP 8mmHg+const⁃flow模式；C组：VCV（Vt 6 mL/kg）+PEEP 12 mmHg+auto⁃flow模式；D组：VCV（Vt 6 mL/kg）+PEEP 12 mmHg+const⁃flow模式；E组：VCV（Vt10mL/kg）+auto⁃flow模式；F组：VCV（Vt10mL/kg）+const⁃flow模式。6组患者全身麻醉气管插管后，均予以VCV（Vt6mL/kg）+const⁃flow模式通气60min，再按分组的通气模式进行通气，总通气时间大于5 h。在通气1 h及5 h两个时间点，抽取静脉血和支气管肺泡灌洗液检测IL⁃8、IL⁃10、MMP⁃9、SP⁃A以及SF浓度。结果大潮气量组（E、F两组）较小潮气量四组（A、B、C、D四组）通气5 h后，血与BALF中测定的IL⁃8、MMP⁃9浓度以及血中测定的SP⁃A、SF浓度明显升高（P＜0.05），血与BALF中测定的IL⁃10浓度以及BALF中测定的SP⁃A浓度明显降低（P＜0.05）。通气5 h后F组较E组，血及BALF中IL⁃8以及MMP⁃9、血SF、血SP⁃A更高（P＜0.05），而BALF中SP⁃A则更低（P＜0.05）。结论①大潮气量机械通气较小潮气量机械通气而言，更有利于促进IL⁃8、MMP⁃9、SF的分泌，抑制IL⁃10的释放，BALF中SP⁃A下降，血中SP⁃A升高，进一步加剧了VILI的程度。②就老年（年龄＞65岁）腹部手术患者而言，围手术期以VCV（Vt 6mL/kg）+PEEP 12mmHg+auto⁃flow模式机械通气较其他五种通气模式，更有利于减轻肺组织急性炎症反应及氧化应激反应的激活，减轻机械通气所致生物伤，从而减轻VILI的程度。

机械通气模式；自动变流；老年腹部手术；细胞因子

老年腹部手术是术后肺部并发症发生的高危因素之一，如何选择合适的通气模式减轻老年腹部手术患者机械通气所致的肺损伤（ventilator⁃induced lung injury，VILI）从而改善预后是近年来研究的热点。本项目旨在研究肺保护通气模式结合自动变流（auto flow）或恒定送气流速（const flow）对全身麻醉腹部手术老年患者肺泡和血浆炎性细胞因子的影响，筛选出对老年患者优化的个体化通气模式，减轻老年患者机械通气所致的肺损伤。笔者对我院2015年1月～2016年6月收治的72例老年腹部手术患者围手术期给予不同的机械通气模式，进行分析和探讨，为老年患者全身麻醉提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

72例择期进行腹部手术全麻机械通气的老年患者（年龄＞65岁），按照美国麻醉学会患者情况分级（ASA）Ⅱ～Ⅲ级；评估手术时间大于4小时、通气时间大于5小时；排除呼吸系统慢性疾病史，嗜酒或药物滥用史、免疫抑制患者。72例患者随机分为6组。A组：容量控制通气（Volume Control Ventilation，VCV）［潮气量（Tidal volume，Vt）6mL/ kg］+呼气末正压（End Expiratory Positive Pressure，PEEP）8 mmHg+自动变流（auto flow）模式；B组：VCV（Vt 6 mL/kg）+PEEP 8 mmHg+恒定送气流速（const flow）模式；C组：VCV（Vt 6 mL/kg）+PEEP 12mmHg+auto flow模式；D组：VCV（Vt6mL/kg）+ PEEP12 mmHg+const flow模式；E组：VCV（Vt 10 mL/kg）+auto flow模式；F组：VCV（Vt 10 mL/kg）+ const flow模式。六组患者年龄、性别、体重、身高、麻醉时间、机械通气时间、手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组患者一般情况比

表1 各组患者一般情况比

注：性别比比较使用χ2检验，统计量为χ2，其他使用q检验，统计量为q值，表示组间变异统计量值

组别A组（n=12）B组（n=12）C组（n=12）D组（n=12）E组（n=12）F组（n=12）q值/χ2P值年龄/岁74±6 73±5 74±6 74±6 76±7 74±7 0.428 0.827性别/例，男/女6/6 8/4 7/5 6/6 5/7 5/7 2.280 0.809体重/kg 65.2±11.0 63.7±11.4 63.6±8.9 65.2±11.0 62.3±11.2 61.8±9.5 0.218 0.953身高/cm 166.7±9.2 166.0±7.7 165.8±6.9 165.7±9.2 163.2±8.2 165.2±7.3 0.200 0.962麻醉时间/min 329±12 337±18 334±14 329±12 334±13 331±11 0.632 0.676通气时间/min 312±10 323±13 316±10 312±10 317±10 315±9 1.883 0.109手术时间/min 271±12 279±21 273±15 271±12 276±15 272±12 0.490 0.783

1.2 方法

患者入室后，建立上肢静脉通路，输入林格氏液，将一次性脑电双频指数（bispectral index，BIS）传感器按标准方法贴在患者前额，并与BIS监测仪相连，连接多功能麻醉监测仪，连接肌松监测仪。以3 L/min的100%氧气面罩给氧，予以咪唑安定0.05 mg/kg、芬太尼5μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg以及得普利麻3.5μg/mL血浆靶控输注（target controlled infusion，TCI）（采取“Marsh”的药代模型）诱导麻醉，3min后经口明视气管插管，确定气管导管的位置，接Drager麻醉机（德国）机械通气。调节呼吸频率为8～10次/min，维持呼气末二氧化碳分压（end⁃tidal carbon dioxide partial pres⁃sure，PETCO2）在32～35 mmHg，吸入氧浓度（frac⁃tion of inspired oxygen，FiO2）为70%。以VCV（Vt6 mL/kg）+const flow模式通气60min时，通过纤维支气管镜取得支气管肺泡灌洗液及抽取肘正中静脉血，再按分组的通气模式进行通气，麻醉维持期间，使用瑞芬太尼、得普利麻、顺式阿曲库铵维持麻醉，控制BIS在50～55范围，四个成串刺激（train of four，TOF）值为0；总机械通气5 h后，第二次通过纤维支气管镜取得支气管肺泡灌洗液及抽取肘正中静脉血；手术结束时，停用麻醉药进行麻醉苏醒；待患者自主呼吸恢复拔除气管导管，神志完全恢复送回病房，整个苏醒期间保持患者血流动力学稳定以及防止患者呛咳的发生。围麻醉期间维持患者血压在基础值±15%之间，必要时可使用血管活性药来控制血压。

1.3 支气管灌洗技术

支气管肺泡灌洗在通气后1 h和5 h进行。将纤维支气管镜前端嵌入右肺中叶支气管开口，经纤维支气管镜吸引管推注生理盐水25mL，随即负压吸引（负压25～40mmHg），将灌洗液吸引到无菌瓶内，共灌洗4次。随即在室温下以5000 r/min离心，上清液置于-25℃冰箱内保存。

1.4 标本采集及测定指标

肘正中静脉血即刻以2500 r/min离心5分钟，留取血清，置于-25℃冰箱内保存；标本需登记、编号。

应用酶联免疫吸附试验测定血清和支气管肺泡灌洗液（broncho⁃alveolar lavage fluid，BALF）的白细胞介素8（Interleukin⁃8，IL⁃8）、白细胞介素10（Interleukin⁃10，IL⁃10）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）⁃9。应用Western⁃dot blot免疫印迹发测定血清和BALF中肺表面活性物质相关蛋白A（pulmonary surfactant⁃associated protein A，SP⁃A）。应用放射免疫分析方法检测血清铁蛋白（serum ferritin，SF）水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对观察指标进行统计学分析，计量资料数据以均数±标准差表示，多组间比较采用q检验，两组（同一受试对象一种处理前后的两组计量数据）间比较采用成对t检验；计数资料数据比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6组患者在应用VCV（Vt6ml/kg）+const flow模式通气60分钟时，血清与BALF中测定的IL⁃8值比较差异没有统计学意义；应用各自的通气模式4 h后，六组患者血及BALF中IL⁃8含量明显升高。血⁃5h组与BALF⁃5h组组间多重比较结果显示，A、B、C、D 4组IL⁃8总体均数值比较没有统计学意义，其余任两组间差异有统计学意义，可认为IL⁃8总体均数F组＞E组＞A、B、C、D组。见表2。

2.2 6组患者在应用VCV（Vt6mL/kg）+const flow模式通气60分钟时，血清与BALF中测定的IL⁃10值比较差异没有统计学意义；应用各自的通气模式4小时后，6组患者血及BALF中IL⁃10含量明显降低。血⁃5 h组与BALF⁃5h组组间多重比较结果显示，A、B、C、D四组及E、F两组IL⁃10总体均数值比较没有统计学意义，其余任两组间差异有统计学意义，可认为IL⁃10总体均数F、E组＜A、B、C、D组。见表3。

表2 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中IL⁃8比较（pg/mL，x±s）

表3 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中IL⁃10比较

表3 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中IL⁃10比较

注：表中变量组间比较使用q检验，统计量为q值，q值表示组间变异统计量值；组间比较，＃P＜0.05；同一组前后时间点比较采用成对t检验使用，*P＜0.05

组别A组（n=12）B组（n=12）C组（n=12）D组（n=12）E组（n=12）F组（n=12）q值P值血-1h 57.66±10.16 56.30±8.71 57.06±9.12 53.71±7.99 55.14±7.95 58.19±9.90 0.415 0.837血-5h 45.74±10.06*44.63±8.58*46.98±9.15*44.55±7.74*34.39±7.77*#32.33±8.26*#6.500 0.000 BALF⁃1h 49.67±10.17 48.21±8.72 49.15±9.13 45.65±8.26 46.82±8.22 50.26±10.12 0.450 0.812 BALF⁃5h 38.08±9.79*36.34±8.54*39.19±9.2*38.48±6.40*26.59±7.66*#26.91±13.40*#4.697 0.001

2.3 6组患者在应用VCV（Vt 6mL/kg）+const flow模式通气60分钟时，血清与BALF中测定的MMP⁃9值比较差异没有统计学意义；应用各自的通气模式4小时后，六组患者血及BALF中MMP⁃9含量明显升高。血-5h组与BALF⁃5h组组间多重比较结果显示，A、B、C、D 4组MMP⁃9总体均数值比较没有统计学意义，其余任两组间差异有统计学意义，可认为MMP⁃9总体均数F组＞E组＞A、B、C、D组。见表4。

表4 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中MM P⁃9比较

表4 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中MM P⁃9比较

注：表中变量组间比较使用q检验，统计量为q值，q值表示组间变异统计量值；组间比较，※P＜0.05，＃P＜0.05；同一组前后时间点比较采用成对t检验使用，*P＜0.05

组别A组（n=12）B组（n=12）C组（n=12）D组（n=12）E组（n=12）F组（n=12）q值P值血-1h 130.50±48.22 139.42±41.88 136.41±45.34 131.83±44.35 143.17±41.47 145.33±46.65 0.215 0.955血-5h 262.17±49.84*265.42±44.31*238.08±47.38*265.75±47.92*349.25±36.62*※419.33±39.44*＃29.442＜0.001 BALF-1h 112.17±47.22 118.58±42.88 116.83±45.63 115.25±45.15 121.58±42.43 125.00±46.80 0.168 0.974 BALF-5h 235.42±51.51*232.75±37.33*198.75±43.26*235.17±46.92*319.75±35.88*※390.33±40.29*＃33.707＜0.001

2.4 6组患者在应用VCV（Vt 6mL/kg）+const flow模式通气60分钟时，血清与BALF中测定的SP⁃A值以及血中SF值比较差异无统计学意义；应用各自的通气模式4小时后，6组患者血中SP⁃A、SF含量明显升高，BALF中SP⁃A含量明显降低。各组组间多重比较结果显示，就SP⁃A（血-5h）而言，A、C两组与B、D两组总体均数差异没有统计学意义，其他任两组间总体均数差异均具有统计学意义，可认为SP⁃A总体均数值F组＞E组＞B、D组＞A、C组；就SP⁃A（BALF⁃5h）而言，A、B、C、D四组总体均数值比较没有统计学意义，其余任两组间差异有统计学意义，可认为SP⁃A总体均数值F组＜E组＜A、B、C、D组；就SF（血⁃5h）而言，A、B两组与C、D两组总体均数差异没有统计学意义，其他任2组间总体均数差异均具有统计学意义，可认为SF总体均数值F组＞E组＞A、B组＞C、D组。见表5。

3 讨论

Auto flow功能是Drager公司麻醉机中的一项辅助功能，不能独立使用，只能与定容通气模式配合使用，是对各类定容通气模式的补充和扩展。相较于const flow而言，使用auto flow后Drager麻醉机将根据患者当前的气道压力和肺顺应性对气流进行动态调节，以减速波的流速波形和最低的压力送入预设的潮气量；const flow则是气流以恒定的流速送入直至预设的潮气量。国内学者［1］研究报道对于呼吸衰竭患者而言，机械通气以SIMV⁃PSV⁃PEEP+AutoFlow模式较SIMV⁃PSV⁃PEEP+ ConstFlow模式能显著降低气道吸气峰压、气道平均压及气道阻力，既可以保证潮气量又避免气道压过高，对血液动力学影响不大；但上述研究并未从细胞因子水平来评估不同通气模式对于患者肺损伤的影响。研究表明［2-5］，不同的潮气量、通气频率、通气时间、气道压力均可以造成肺组织急性炎症反应及氧化应激反应的激活，其程度随着通气时间的延长而加重，并根据炎性因子浓度变化、肺组织改变以及支气管肺泡灌洗液中蛋白与细胞的含量变化来评判肺损伤的程度。因此，本研究项目以老年腹部手术需全身麻醉机械通气患者为研究对象，以潮气量、气道平台压以及机械通气供给气流方式为影响因素，进行临床比较试验，检测患者细胞因子指标，评估VILI的程度，从而筛选出对老年手术腹部手术患者优化的个体化通气模式。

表5 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中SP⁃A以及SF的比较

表5 通气1小时及5小时，6组患者血清与BALF中SP⁃A以及SF的比较

注：表中变量组间比较使用q检验，统计量为q值，q值表示组间变异统计量值；组间比较，※P＜0.05，＃P＜0.05，△P＜0.05，▽P＜0.05；同一组前后时间点比较采用成对t检验使用，*P＜0.05

组别A（n=12）B（n=12）C（n=12）D（n=12）E（n=12）F（n=12）q值P值SP⁃A/ng∙mL-1SP⁃A/ng∙mL-1血-1h 1.40±0.45 1.50±0.37 1.51±0.45 1.59±0.46 1.53±0.40 1.57±0.31 0.321 0.899血-5h 4.33±0.43*4.99±0.37*△4.00±0.45*4.69±0.66*△6.08±0.41*※7.15±0.26*＃85.596＜0.001 BALF⁃1h 7.13±0.40 6.91±0.35 6.69±0.56 7.08±0.61 7.04±0.62 7.05±0.59 1.097 0.371 BALF⁃5h 4.65±0.46*4.51±0.69*4.73±0.59*4.40±0.54*3.58±0.62*※2.99±0.56*＃17.315＜0.001 SF/μg∙L-1血-1h 205.50±33.17 207.17±32.49 203.50±32.81 208.00±39.13 202.83±31.74 201.00±37.08 0.073 0.996血-5h 481.67±52.94*508.00±33.14*411.75±24.04*▽412.92±26.38*▽603.00±31.81*※693.08±35.85*＃118.777＜0.001

促炎症细胞因子IL⁃8的升高可致内源性介质的释放，诱导急性期炎症反应的发生，亦诱导了其他免疫因子和内分泌因子的广泛释放。而IL⁃10则被认为是一类炎症负调控细胞因子。IL⁃10是体内最重要的抗炎性细胞因子。本研究结果显示，六组患者通气5小时后，血清及BALF中IL⁃8含量明显升高，各组比较结果显示为F组＞E组＞A、B、C、D组；而IL⁃10含量明显降低，各组比较结果显示为F、E组＜A、B、C、D组。结果证实了大潮气量通气较小潮气量通气更易导致VILI生物伤的发生；auto flow辅助通气模式通过降低PIP、Raw，减少机械通气所致的气压伤，可能对致炎因子IL⁃8有一定的影响作用。

MMP⁃9由多种炎性细胞产生，包括中性粒细胞，肺泡巨噬细胞以及结缔组织细胞。其在生理和病理条件下可以降解肺泡上皮基底膜的多种成分，参与基底膜的转换。在VILI过程中基底膜的断裂与基质金属蛋白酶类有关［6，7］。有证据［8］表明周期性机械应力影响MMP⁃9的释放和活化，并在细胞外基质重塑中发挥重要作用，也加速了炎症反应的发生。本试验结果显示，通气5小时后，六组患者血及BALF中MMP⁃9含量明显升高，各组比较结果显示为F组＞E组＞A、B、C、D组；结果表明MMP⁃9处于激活状态，其降解细胞外基质及破坏气道壁和肺泡结构的作用随着通气时间的延长、潮气量的增加以及气道压的增加而增强。

SP⁃A为亲水性糖蛋白，分泌型SP⁃A主要以多聚体形式存在于肺泡上皮薄层液中，具有调节肺泡Ⅱ型上皮细胞对表面活性物质的分泌和再摄取，降低肺泡表面张力等作用。研究表明正常情况下有少量SP⁃A可通过肺泡上皮紧密连接结构的微孔进入血液［9］。发生机械通气肺损伤时，肺泡中SP⁃A可通过受损的肺泡毛细血管膜进入血液即增加VILI的发病率。因此血液中SP⁃A水平与肺损伤的严重程度密切相关，动态监测血浆中SP⁃A水平有利于判断病情及预后。BALF中SP⁃A水平越低提示SP⁃A合成减少，毛细血管膜通透性增加使其漏到血液中增多。本研究结果显示，六组患者在通气5小时抽取的血中测得的SP⁃A含量较通气1小时相比明显升高，各组比较结果显示为F组＞E组＞B、D组＞A、C组；而BALF中测得的SP⁃A含量则明显降低，各组比较结果显示为F组＜E组＜A、B、C、D组。研究结果证实了通气时间延长、气道压增加、肺内气体压力分布不均以及气流供给方式均有可能加剧VILI的程度。

本试验中测得的SF是一种急性期蛋白，有研究［10］证实，VILI患者前炎症细胞因子合成增加，从而促进SF的合成，酸中毒、超氧阴离子的增加特别在局部微循环中可从铁蛋白中释放铁离子加重肺损伤。因此高水平SF反映了病情变化严重程度，构成了发展为肺损伤的基础，从而SF水平升高，提示发生肺损伤。因此动态观察机械通气患者SF有助于正确判断VILI的发生。本研究结果显示，随着通气时间的延长，实验对象的SF含量明显升高；在通气5 h测得的SF含量六组患者两两比较，显示F组＞E组＞B、A组＞D、C组；从而推测小潮气量、恰当的气道平台压力及auto flow辅助通气模式有助于减轻VILI。

综上所述，就老年（年龄＞65岁）腹部手术患者而言，围手术期以VCV（Vt6mL/kg）+PEEP12mmHg+ auto flow模式机械通气较其他五种通气模式而言，更加有利于减轻肺组织急性炎症反应及氧化应激反应的激活，抑制IL⁃8、MMP⁃9、SF的产生以及促进IL⁃10的生成，减少SP⁃A入血，减轻机械通气所致生物伤；从而减轻VILI的程度，对临床工作有一定的指导意义。

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Effects of different mechanical ventilation modes on cytokines in elderly patients undergoing abdom inal surgery

YANG Han，FANGGuangguang，HUANG Shaonong.Department of Anesthesiolo⁃gy，The Second Hospital of Shenzhen，Shenzhen，Guangdong 518035，China.Corresponding author：HUANGShaonong，snh19632006@sina.com

Objective To investigate the effect of differentmechanical ventilation modes on cytokines in elderly patients undergoing abdominal surgery.Method Seventy⁃two cases of elderly patients（aged＞65 years）who underwent abdominal surgery under general anesthesia were assigned to six groups（n=12）.Group A：VCV（Vt 6 m l/kg）+PEEP 8mmHg+auto flow；group B：VCV（Vt 6 m l/ kg）+PEEP 8 mmHg+const flow；group C：VCV（Vt 6 m l/kg）+PEEP 12 mmHg+auto flow；group D：VCV（Vt6m l/kg）+PEEP 12mmHg+const flow；group E：VCV（Vt10m l/kg）+auto flow；group F：VCV（Vt 10 m l/kg）+const flow.The six groups of patients with general anesthesia after tracheal intubation，were given VCV（Vt 6 m l/kg）+const flow mode ventilation for 60 minutes，and then grouped according to themode of ventilation，total ventilation time greater than 5 hours.The IL⁃8，IL⁃10，MMP⁃9，SP⁃A and SF concentrationsweremeasured in venous blood and bronchoalveolar lavage fluid at two time points of 1 hours and 5 hours.Results Compared with the high tidal volume groups（group E，F）and the low tidal volume groups（group A，B，C，D）after 5 hours ventilation，the concentration of IL⁃8，MMP⁃9 inblood and BALF and the concentration of SP⁃A and SF in blood were increased significantly（P＜0.05），the concentration of IL⁃10 and SP⁃A in BALF and the concentration of IL⁃10 in blood were decreased significantly（P＜0.05）.The concentration of IL⁃8 and MMP⁃9 in blood and BALF and the concentration of SF and SP⁃A in blood were higher in the F group than in the E group after 5 hours of ventilation（P＜0.05），while the concentration of SP⁃A in the BALFgroupwas lower（P＜0.05）.Conclusion Firstly，compared with low tidal volumemechanical ventilation，the high volumemechanical ventilation ismore conducive to promoting the secretion of IL⁃8，MMP⁃9 and SF，inhibiting the release of IL⁃10，the decrease of SP⁃A in BALF，the increase of SP⁃A in blood，further intensify the degree of VILI.Secondly，in the elderly（aged＞65 years）patients undergoing abdominal operation，the perioperative period of mechanical ventilation with VCV（Vt 6 m l/kg）+PEEP 12mmHg+auto flow mode ismore conducive to reduce the acute inflammatory response and oxidative stress response，reduce the biological injury caused by mechanical ventilation，and reduce the degree of VILI.

mechanicalventilationmode；auto flow；elderly abdominalsurgery；cytokine

R614

A

10.3969/j.issn.1009⁃976X.2017.03.015

2017-04-18）

深圳市科技创新委员会资助项目（JCYJ20150330102720164）

518035广东深圳深圳市第二人民医院麻醉科

*通讯作者：黄绍农，E⁃mail：snh19632006@sina.com