21基因检测复发风险评分对激素受体阳性早期乳腺癌的治疗决策导向分析（附29例病例数据分析）

关健华 周毅 林小佳 黄文俊 刘仁斌

21基因检测复发风险评分对激素受体阳性早期乳腺癌的治疗决策导向分析（附29例病例数据分析）

关健华1周毅1林小佳1黄文俊1刘仁斌2*

目的初步分析21基因检测复发风险评分（recurrence score®，RS）对激素受体阳性早期乳腺癌的治疗决策导向作用。方法2016年1月至2017年1月于江门市中心医院普通外科住院并行手术治疗的激素受体阳性早期乳腺癌患者29例，按照21基因检测复发风险评分结果分成低危组与中/高危组，比较其临床病理特征及评分前后的治疗决策。结果在患者的临床特征与RS复发分数的关联性分析中提示，复发风险分组与年龄、绝经状态、肿瘤直径、病理组织学分级及脉管癌栓等均无明显相关，而与Ki⁃67的表达（P=0.027）有关。在行21基因检测前，共有18例（62.0%）患者推荐内分泌治疗联合辅助化疗；公布RS复发分数后，11例（37.9%）患者被推荐改变为单纯内分泌治疗，7例（24.1%）患者仍建议行辅助化疗（McNemar’s test，P=0.001）。结论

对于激素受体阳性早期乳腺癌患者，增加21基因检测并计算复发风险评分能显著改变治疗决策，降低不必要的辅助化疗的比例。

早期乳腺癌；激素受体阳性；21基因；复发风险评分；治疗决策

乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症。而对于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）的化疗收益尚未完全明确［1］。同时，辅助化疗所带来的高昂的治疗费用［2］，及其明显的不良反应，如骨髓抑制，心脏毒性，化疗相关性周围神经病变及临时或永久性卵巢功能衰竭等，均严重降低了患者的生活质量［3⁃5］。如何权衡复发风险与其潜在的化疗收益，避免不必要的过度治疗，减少化疗所带来的不良反应，提高患者的生活质量，依然是目前EBC治疗领域的一大挑战。

Paik等研究组［6，7］在2004年通过对NSABPB⁃14研究中的668例ER阳性、淋巴结阴性患者石蜡标本，通过RT⁃PCR技术，根据相关文献和基因库提供的信息，并经过对病例标本及患者预后的研究，从250种基因中筛选出21个HR阳性、其中淋巴结阴性的乳腺癌患者远期复发相关的基因；在2006年NSABP B⁃20试验表明，通过21基因的表达情况估算出复发风险评分（recurrence score®，RS），预测患者10年远期复发转移风险，以对患者预后进行预测、以及临床辅助治疗决策中增加辅助化疗治疗给患者带来的获益度，进而为临床是否选用辅助化疗提供参考信息。国外的其他多个临床试验［8⁃11］已经证实了21基因复发风险评分不仅可以预测ER+、HER2⁃的EBC患者的预后，还可以预测其在内分泌治疗的基础上增加辅助化疗的有效性。因此，21基因复发风险评分被相继写入各临床指南如NCCN，ESMO，ASCO和St.Gallen共识中并用以指导该类患者的临床治疗决策［12⁃15］。

近年来，世界上各国家地区专家陆续公布的临床数据［16⁃21］揭示了21基因复发风险评分在医师对患者决策导向上的积极影响，筛选出经化疗获益较低的低复发风险评分的患者，减少了辅助化疗对患者的伤害，避免过度医疗。但是，21基因检测因其高昂的检测费用及其对检测精准度的高要求，至使相应的国内临床试验甚少，而对于江门地区患者，目前该项检测纳入医保项目，故而可我院得到良好开展。本研究旨在分析21基因检测复发风险评分在临床治疗决策中的导向作用，扩增国内临床数据，提高21基因检测在我国EBC个体化治疗中的地位。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本项研究针对2016年1月至2017年1月于我科住院并行手术治疗、激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，入组条件如下：

入组标准：①18～70岁女性患者；②术后病理证实为非特殊类型浸润性乳腺癌；③ER和/或PR阳性；④HER2⁃、1+或2+且FISH检测阴性；⑤腋窝淋巴结阴性（前哨或腋清）；⑥全身检查分期未发现远处转移；⑦同意行21基因复发风险评分检测。

排除标准：①妊娠及哺乳期妇女；②组织学分级3级；③体力状况ECOG评分1分以上或者全身状况较差不适合辅助化疗的患者；④严重内脏器质性病变患者；⑤进行了新辅助化疗患者。

1.2 治疗决策

所有入组患者的治疗决策均由本院同一乳腺肿瘤临床多学科协作诊疗团队（以下简称乳腺癌MDT团队）讨论后作出。治疗决策主要参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》［22］（以下简称中国指南）中的全身治疗指南与美国NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines）Breast Cancer（Version 1.2016）［15］（以下简称NCCN指南），讨论分别在患者完成21基因检测复发风险评分前后各进行一次。

1.3 21基因检测及计算复发分数（RS）

21基因检测由广东省广州益善生物技术有限公司（以下简称公司，已与我院签订外送协议）检测，公司对于21基因的检测结果对比美国OncotypeDx®试验数据完全一致，以液相芯片技术替代传统RT⁃PCR扩增技术检测所有入组患者术后乳腺癌组织石蜡切片的21基因（增殖相关基因：Ki67、STK15、BIRC5、CCNB1、MYBL2；侵袭相关基因：MMP11、CTSL2；HER2相关基因：GRB7、HER2；激素相关基因：ER、PGR、BCL2、SCUBE2；GSTM1、BAG1、CD68；参考基因：ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC），并由此计算患者的复发风险评分RS，RS＜18为低度复发风险，18≤RS＜31为中度复发风险，RS≥31为高度复发风险。本研究中，设定RS＜18为低风险组，RS≥18为中/高风险组［6⁃8］。

1.4 统计分析

所有数据均采用SPSS 23.0软件包进行统计分析。分类资料比较采用Fisher确切概率法；21基因复发风险评分前后的治疗决策比较采用McNemar卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征及其RS分数

2016年1月～2017年1月于我科住院手术治疗并符合入组条件的乳腺癌患者29例，在完成21基因检测复发风险评分后，划分为低风险组19例（65.5%）及中/高风险组10例（34.5%），其一般临床特征及其与RS分数的分析如表1所示。

所有入组患者的中位年龄为50岁（36～70岁），其中19例患者接受乳腺癌改良根治术，9例患者接受乳腺癌保乳手术，1例患者接受皮下乳腺全切后假体重建。在患者的临床特征与RS复发分数的相关性分析中提示，复发风险分组与年龄（P=1.000）、绝经状态（P=1.000）、肿瘤直径（P=1.000）、病理组织学分级（P=1.000）及脉管癌栓（P=0.433）等均无明显相关，而与Ki⁃67的表达（P=0.027）有关。

表1 患者临床特征及其与RS分数的关联性分析（n）

2.2 21基因复发风险评分前后治疗决策对比

所有患者在明确分子分型和全身分期后及完成21基因复发风险评分后均在我科进行MDT讨论术后辅助治疗策略，均参考中国指南和NCCN指南，详见表2、图1、表3。

表2 21基因复发风险评分前后治疗决策

图1 21基因复发风险评分前后治疗决策

在行21基因复发风险评分前，参考中国指南和NCCN指南，根据临床病理学参数（患者年龄、肿瘤大小、病理组织学分级、脉管癌栓以及Ki⁃67分值）进行复发风险评估，MDT初步讨论意见是11例（37.9%）患者推荐单纯内分泌治疗，其中低复发风险患者10例（33%），中/高复发风险患者1例（3.4%）；18例（62.0%）患者推荐辅助化疗后序贯内分泌治疗，其中低风险患者11例（37.9%），中风险患者7例（24.1%）。在行21基因复发风险评分后，讨论意见为，22例（75.9%）患者推荐单纯内分泌治疗，7例（24.1%）患者推荐辅助化疗后序贯内分泌治疗；11例（37.9%）患者从推荐辅助化疗联合内分泌治疗的治疗策略改为推荐单纯内分泌治疗，其中低风险患者8例（27.6%），中风险患者3例（10.3%），没有患者被推荐增加辅助化疗。7例（24.1%）仍推荐行辅助化疗的患者中6例（20.7%）为中/高风险患者，1例（3.4%）为低复发风险患者。McNemar卡方检验提示21基因复发风险评分前后的治疗决策有显著差异（P=0.001）。

3 讨论

本研究公布关于21基因检测复发风险评分对激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗决策的导向作用。通过对患者的一般临床特征与RS分数的关联性分析，得到复发风险分组与Ki⁃67的表达相关，提示在实际临床应用中，可暂不考虑患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、病理组织学分级（1～2级）及脉管癌栓等既往被归类为增加复发危险分级因素的具体情况而进行21基因复发风险评分。Paik等的研究指出，RS分数优于年龄、肿瘤大小等成为独立预后因素［7］，且其与Ki⁃67的表达正相关，这对于临床实践中筛选合适的患者进行21基因复发风险评分具有一定的指导作用。

表3 21基因复发风险评分前后治疗决策的分组对比

比较21基因复发风险评分前后的乳腺癌患者治疗决策，根据中国指南［22］中的乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南与NCCN指南［15］，沿用既往根据患者临床与病理学参数特征的传统复发风险分级分组，18例（62.0%）患者推荐内分泌治疗配合辅助化疗；经过21基因检测复发风险评分后再讨论辅助治疗策略，11例（37.9%）患者被预测从化疗中获益极微，治疗方案被推荐改变为单纯内分泌治疗，7例（24.1%）患者仍推荐需联合辅助化疗（McNemar's test，P=0.001）。由此可见，在实际临床操作中，给激素受体阳性EBC患者增加21基因复发风险评分，筛选出低复发风险患者，推测其可能的低化疗收益，从而在给21基因低复发风险评分的EBC患者术后辅助治疗方案推荐时会显著降低推荐辅助化疗的比例，避免患者不必要的化疗损害与化疗费用。

另外，中国指南中指出组织学分级为3级和Ki⁃67高表达作为推荐化疗指标之一，本研究中组织学分级为3级和Ki⁃67＞30%的较高表达的患者没有被筛选入组，故入组患者样本量仍然偏小。横向对比各国家同类型的研究结果（表4）：本研究对于减少辅助化疗的决策转变率高于其它国家（美国23%、英国18%、法国31%、德国19%、日本26%、西班牙21%）；同时，在其它国家的研究中有患者在进行21基因检测复发风险评分后推荐增加辅助化疗（美国3%、英国9%、法国5%、德国12%、日本7%、西班牙11%），为中/高复发风险患者［16⁃21］。提示本研究在入组时存在一定的选择偏倚，可能是部分Ki⁃67高表达或组织学3级的激素受体阳性患者被直接推荐辅助化疗，并没被纳组和进行21基因复发风险评分，使入组的高复发风险患者比例下降，故使减少辅助化疗的决策转变率比其它国家的数据高，而增加辅助化疗的决策转变率低于其它国家。

随着对乳腺癌分子生物特性认识的不断深入，21基因检测技术能够对激素受体阳性乳腺癌的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为乳腺癌个体提供更为精确的治疗决策和预后信息［9，11］，已成为近年来乳腺癌科研领域的热点之一。但21基因检测价格高昂，且检验标准要求较高，使该技术难以大规模推广，目前我院具备良好技术条件，可使此研究技术在国内继续探索和扩增开来。本研究分析了21基因检测复发风险评分在激素受体阳性EBC患者的治疗决策中的导向作用，为乳腺癌的个体化治疗提供新的思路。不过，略显不足的是，目前该类患者的无病生存和总生存数据仍在进一步收集中，另外，本研究入组例数较少，且未从经济学角度对国内21基因检测进行成本⁃效益分析，其在临床工作中的最佳适应症仍有待完善，这在我们下一研究阶段中可继续得到扩充和分析，以进一步提高21基因检测复发风险评分在我国临床实践中的地位。

表4 各国家同类型的研究结果横向对比

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The utility of 21⁃gene recurrence score assay in treatment decisions for women w ith hormonal⁃ receptor positive early breast cance r

GUAN Jianhua，ZHOU Yi，LIN Xiaojia，HUANGWenjun，LIU Renbin.1Department ofGeneral Surgery，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529030，China；2Depart⁃ment of Thyroid and Breast Surgery，the Third Affiliated Hospital，Sun Yat⁃sen University，Guangzhou 510630，China.Corresponding author：LIU Renbin，328863695@qq.com

Objective To analyses the utility of 21⁃gene recurrence score assay in treatment decisions for women with hormonal⁃receptor positive（HR+）and HER2⁃early breast cancer（EBC）. Methods A total of 29 female patients with HR+EBC who had been hospitalized in Jiangmen Central Hospital，from January 2016 to January 2017，were divided into low risk group and intermediate/high risk group according to the recurrence score.The general clinical pathological characteristics and the treatment recommendations before and after 21⁃gene recurrence score assay in each groups were compared.Results Association analysis showed that recurrence score was no relative with ages，menopausal status，tumor size，histopathologicalgrade and vascular invasion，but significantly associative with Ki⁃67（P=0.027）.About 18 patients（62.0%）recommended endocrine therapy combined with adjuvant chemotherapy before 21⁃gene recurrence score assay.The proportion of patients recommended chemotherapy decreased from 62.0%pretest to 24.1%post⁃test（McNemar's test，P=0.001）.11 patients（37.9%）changed treatmentdecisions to endocrine therapy alone.Conclusion Using 21⁃gene recurrence score assay can significantly change treatment decisions and make an overall reduction in chemotherapy use in women with hormonal⁃receptor positive early breast cancer.

early breast cancer；hormonal⁃receptor positive；21⁃gene；recurrence score；treat⁃mentdecisions

2017-03-22）

江门市科技计划项目（2016020200640002989）

1529000广东江门江门市中心医院普通外科一区；2510650广州中山大学附属第三医院甲状腺乳腺外科

*通讯作者：刘仁斌，Email：328863695@qq.com

R737.9

A

10.3969/j.issn.1009⁃976X.2017.03.013