凉血疏肝方治疗雌激素受体阳性乳腺癌术后患者的疗效分析

朱为康 李 雁 陈 旻 郭 鹏 陆俊骏



·临床研究·

凉血疏肝方治疗雌激素受体阳性乳腺癌术后患者的疗效分析

朱为康 李 雁 陈 旻 郭 鹏 陆俊骏

目的 探讨凉血疏肝方对雌激素受体阳性乳腺癌术后患者的影响。方法 选取80例经病理检查证实为雌激素受体阳性乳腺癌术后的患者，按照治疗方案将患者分成两组(每组各40例)，对照组予以枸橼酸他莫昔芬片治疗，观察组在治疗组的基础上加用凉血疏肝方治疗，观察两组患者治疗前后雌二醇水平和子宫内膜厚度，治疗后两组患者血细胞分析、肝功能、肾功能有无异常，治疗3个月后是否出现复发转移。结果 治疗前两组患者雌二醇水平比较无差异[(243.78±54.50)pmol/L vs(252.16±63.35)pmol/L](P>0.05)；治疗后观察组雌二醇水平明显高于对照组[(128.44±56.34)pmol/L vs(145.97±59.39)pmol/L](P<0.05)；治疗前两组患者子宫内膜厚度比较无差异[(5.22±1.65)mm vs(5.86±1.76)mm](P>0.05)，治疗后对照组子宫内膜厚度明显增厚(P<0.05)，观察组子宫内膜厚度变薄(P<0.05)，两组患者比较有差异[(4.27±1.43)mm vs(7.74±1.48)mm](P<0.05)；两组均未出现严重的骨髓抑制、肝功能异常及肾功能异常，并且均未出现乳腺癌转移复发的情况。两组患者不良反应比较差异有统计学意义(χ2=6.135，P=0.013)。结论 凉血疏肝方能有效减轻枸橼酸他莫昔芬治疗引起的副作用，并且无明显毒副作用，值得在临床上推广使用。

凉血疏肝方；乳腺癌；雌二醇；子宫内膜厚度

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:,903～906)

乳腺癌是女性人群中常见的1种恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究中心统计，2008年全球女性乳腺癌新发病例为138万[1]，而在我国乳腺癌病人中雌激素受体阳性乳腺癌占据着一半以上的比例。目前在临床上此类病人大多服用枸橼酸他莫昔芬治疗，但是枸橼酸他莫昔芬的副作用是影响患者治疗的重要因素，如何减轻其副作用已成为目前临床上1个重要问题[2]。我科以紫草为主的凉血疏肝方治疗雌激素受体阳性乳腺癌病人，并且取得了较好的疗效，现报告下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院在2014年1月至2016年1月收治的80例经病理检查证实为雌激素受体阳性乳腺癌术后的患者。入选标准：①所有患者予以手术治疗后均行病理检查，结果证实为乳腺癌；②术后免疫组化ER阳性和(或)PR阳性；③体力状况评分卡式评分结果均大于80，并且预计生存期大于1年的患者；④未合并心肺肝肾等重要脏器功能障碍；⑤白细胞≥4.0×109/L，绝对粒细胞计数≥2.0×109/L，血红蛋白≥10 g/L，总胆红素≤30 μmol/L，谷丙转氨酶≤40.0 U/L，谷草转氨酶≤40 U/L，肌酐≤130 mg/dl，尿素氮≤7.14 mmol/L；⑥无子宫相关疾病史及切除术史。排除标准：①不符合纳入标准者；②对凉血疏肝方及枸橼酸他莫昔芬过敏患者；③患者合并其他感染、严重的内科疾病或是有脑部肿瘤未得到控制患者；④患者临床资料不全影响疗效判定患者。将患者按治疗方案分为两组，对照组40例女性患者，年龄40～60岁，平均年龄(51.71±5.26)岁，绝经前27例，绝经后13例，其中浸润性导管癌25例，浸润性粘液腺癌8例，浸润性小管癌6例，浸润性小叶癌1例；TNM分期：ⅠA期 7例 、ⅡA期8例、ⅡB期6例、ⅢA期10例、ⅢB期4例、ⅢC期5例。观察组40例女性患者，年龄41～62岁，平均年龄(52.13±6.01)岁，绝经前25例，绝经后15例，其中浸润性导管癌24例，浸润性粘液腺癌7例，浸润性小管癌7例，浸润性小叶癌2例；TNM分期：ⅠA期8例 、ⅡA期7例、ⅡB期7例、ⅢA期9例、ⅢB期5例、ⅢC期4例。两组患者在年龄、肿瘤分期及病理诊断方面比较无差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组予以枸橼酸他莫昔芬片(上海复旦复华药业有限公司，批号：H31021545，规格：10 mg)治疗，用法：每次10 mg口服，每天2次，持续3个月，观察组在对照组的基础上加用凉血疏肝方颗粒剂治疗(江阴天江药业有限公司)，药物组成：紫草30、柴胡10、白芍15、人参15、白术10、川芎9。用法：每次一剂冲水口服，每天2次，持续3个月。

1.2.2 观察指标 所有患者在治疗前、后均进行CT、B超及骨扫描等检查，并予血细胞分析、肝功能、肾功能、外周血雌二醇检查。两组患者中未绝经患者于月经后第3天与外周血雌二醇检测，月经结束后第3天行彩超检测子宫内膜。观察两组患者治疗前后雌二醇水平的均值、子宫内膜厚度的均值，治疗后两组患者血细胞分析、肝功能、肾功能有无异常，治疗3个月后是否有出现乳腺癌的复发转移及不良反应情况。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前雌二醇表达水平及子宫内膜厚度情况比较

治疗前两组患者雌二醇水平比较无差异(P>0.05)，治疗后观察组雌二醇水平下降程度明显高于对照组(P<0.05)；治疗前两组患者子宫内膜厚度比较无差异(P>0.05)，治疗后对照组子宫内膜厚度明显增厚(P<0.05)，观察组子宫内膜厚度变薄(P<0.05)，两组患者比较有差异(P<0.05)，对照组中3例因子宫内膜增厚超过10 mm退出治疗，见表1。

表1 两组患者治疗前雌二醇表达水平及子宫内膜厚度情况

注：*表示与对照组治疗前比较，P>0.05；#表示与对照组治疗后比较，P<0.05。

2.2 两组患者其余观察指标

两组均未出现严重的骨髓抑制、肝功能异常及肾功能异常，并且两组患者在治疗3个月后未发现乳腺癌转移复发的现象。

2.3 两组患者不良反应情况比较

观察组患者出现不良反应情况明显轻于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者不良反应情况比较/例

3 讨论

据相关资料表明，2008年全球女性中新发的乳腺癌有138万，发病率占女性恶性肿瘤的22.9%。我国每年女性乳腺癌发病约为16.9万，而死亡人数约占4.5万[3]。欧美等发达国家的乳腺癌死亡率自1987年后呈下降趋势，而与之相反我国的乳腺癌死亡率从20世纪70年代升幅为36.10%，乳腺癌对我国女性健康造成了巨大的威胁[4]。

乳腺癌在国际上的治疗已经全面进入分子分型的时代，目前主要是采取分子分型方法划分乳腺癌，目前国际上已经进一步将乳腺癌基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法结合免疫组化细分为LuminalA型(ER和(或)PR阳性、HER2阴性、Ki-67阳性指数<14%)、luminalB型(ER和(或)PR阳性、HER2阳性和(或)Ki-67阳性指数>14%)、HER-2过表达型(ER阴性、PR阴性、HER2阳性)、基底细胞样型(ER阴性、PR阴性、HER2阴性、CK5/6和/或EGFR阳性)和未分类型(ER阴性、PR阴性、HER2阴性、CK5/6阴性 EGFR阴性)5个分型[5-6]，并且根据各型乳腺癌不同发病及预后特点进行不同的治疗方案以进一步提高疗效。目前西医对于乳腺癌的治疗近年来取得了巨大的进展。以内分泌药物、化疗药物及靶向药物应用结合分子亚型的个体化乳腺癌患者治疗使乳腺癌的复发率及5年生存期取得了进步。

在我国雌激素受体阳性乳腺癌患者占乳腺癌患者总数的一半以上，相关资料报道5项大样本的乳腺癌分子分型分布的研究结果基本一致，我国女性乳腺癌病例中,Luminal A型的占50%～55%,Luminal B型占10%～15%,三阴型乳腺癌占 15%～20%[7-8]。雌激素受体阳性乳腺癌是雌激素依赖型乳腺癌，雌激素水平越高患者的乳腺癌复发风险就越高，这一类乳腺癌患者以抗雌激素类药物治疗为主。抗雌激素类药物通过与雌二醇竞争细胞表面的雌激素受体，使乳腺癌细胞停滞于G1期，抑制乳腺癌的生长[9]。临床研究表明雌激素受体阳性乳腺癌患者在接受内分泌治疗同时雌激素水平越低其预后越好[10]。

枸橼酸他莫昔芬是抗雌激素类药物的代表药物，雌激素受体阳性乳腺癌术后患者的内分泌治疗的金标准是枸橼酸他莫昔芬维持5年，对ER阳性乳腺癌患者,他莫昔芬辅助治疗可使年复发率降低39%，年死亡率降低31%[11]。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出[12]，ER或PR阳性细胞数≥1%均认为 ER(+)或 PR(+)，有相关内分泌治疗指针，如论患者的年龄、淋巴结状态或是应用了辅助化疗，均可考虑使用内分泌辅助治疗。枸橼酸他莫昔芬是临床上用于乳腺癌内分泌治疗的基石一直在不断的研究及发展中，在2013美国临床肿瘤协会年会(ASCO)[13]中来自英国的一项关于乳腺癌治疗的大型临床试验对比研究了服用枸橼酸他莫昔芬10年与5年后患者的癌症再发风险和死亡风险，最终的研究结果表明连续使用枸橼酸他莫昔芬10年效果优于使用5年，可以将患者的死亡率再降低50%。但是枸橼酸他莫昔芬的副作用一直困扰着临床医生及病患，特别是长期口服枸橼酸他莫昔芬会增加子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌等病变的发生率，导致很多病患因子宫内膜病变不得不放弃内分泌治疗[14]。目前西药对于枸橼酸他莫昔芬造成的子宫内膜病变的副作用无有效的预防手段，如何运用中医中药降低枸橼酸他莫昔芬造成的子宫内膜病变的副作用，使病人能顺利的完成5年内分泌治疗是目前需要解决的问题[2]。

我科在多年临床经验的基础上拟凉血疏肝方，凉血疏肝方以凉血疏肝健脾抗瘤为治则，组成由紫草30、柴胡10、白芍15、人参15、白术10、川芎9等组成。 紫草为本方君药，紫草的功效是清热凉血，具有抗肿瘤、杀菌抗病毒、抗生育、保肝和免疫调节等多种作用，紫草能够降低血清促卵泡激素( FSH) 和黄体生成素 ( LH) 水平，以达到降低雌激素的目的[15-16]。紫草素能通过PI3K/AKt通路促进乳腺癌细胞的自噬、活化MAPK相关通路诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤的作用，这与乳腺癌内分泌治疗的目的不谋而合[17]。柴胡、白芍是本方臣药，是柴胡疏肝散的主药，对于治疗乳腺癌有一定的疗效。柴胡疏肝解郁，行气散结，柴胡多糖可促进造血干细胞向淋巴细胞分化，增强巨噬细胞吞噬能力，诱生干扰素，激活免疫机能，白芍柔肝养血敛阴，与柴胡配合一散一收使肝气条达[18]。人参、白术为本方佐药，健脾益气、燥湿化痰，增强机体免疫力[19]。人参的有效成分人参皂普Rg3在联合三苯氧胺对乳腺癌治疗中显示出抗血管生成协同作用，可有效抑制乳腺癌肿瘤生长。川芎为使药，川芎为血中之气药、既可活血又可行气，又可下调经水，为妇科要药，其归于肝胆经起引经药作用。诸药合用，共奏凉血疏肝、健脾抗瘤之功效[20]。

根据本实验的研究结果显示，凉血疏肝方配合枸橼酸他莫昔芬能有效的降低患者的雌激素水平，并且有效的减少子宫内膜增厚发生率，防止患者因枸橼酸他莫昔芬的副作用而推出内分泌治疗。并且凉血疏肝方对血常规、肝肾功能等指标没有明显的毒副作用，且能降低因枸橼酸他莫昔芬带来的副作用，临床使用安全有效，是临床上针对雌激素受体阳性乳腺癌患者进行中西结合治疗提高疗效的有效手段。

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(编辑：吴小红)

Clinical Study of Efficacy of Liangxue Shugan Decoction for Estrogen Receptor Positive Patients with Breast Cancer after Surgery

ZHUWeikang,LIYan,CHENMin,etal.

ShanghaiHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai，200122

Objective To investigate the efficacy of Liangxue Shugan decoction for estrogen receptor positive patients with breast cancer after surgery.Methods 80 patients with pathologically confirmed estrogen receptor positive breast cancer were divided into the control group and the observation group according to the treatment regimen,each with 40 cases.The control group were given tamoxifen citrate tablets treatment and the observation group were given Liangxue Shugan decoction on the basis of the control group.The levels of estradiol,endometrial thickness were observed before and after therapy and the blood cells,liver function,kidney function without exception,whether metastasis of breast cancer recurrence after 3 months of treatment were observed and compared between the 2 groups.Results The levels of estradiol in the 2 groups before treatment showed no difference [(243.78 ± 54.50) pmol/L vs (252.16±63.35) pmol/L](P>0.05).After treatment,the estradiol level in the observation group was significantly lower than that of the control group [(128.44±56.34) pmol/L vs (145.97±59.39) pmol/L](P<0.05).The endometrial thickness between the 2 groups of patients before treatment had no significant difference[(5.22±1.65) mm vs (5.86±1.76) mm](P>0.05),and after treatment,the control group was significantly thicker than before treatment (P<0.05),the observation group was thinner(P<0.05),there were differences between the 2 groups [(4.27±1.43) mm vs (7.74±1.48) mm](P<0.05).There were no severe bone marrow suppression,liver dysfunction and renal dysfunction,and there had no breast cancer metastasis and recurrence.The adverse events between the 2 groups had statistically significant differences (χ2=6.135,P=0.013).Conclusion Liangxue Shugan decoction in the treatment of estrogen receptor-positive patients with breast cancer after surgery can significantly reduce the side effects caused by tamoxifen citrate therapy,without significant side effects,which is worthy of clinical application.

Liangxue Shugan decoction;Breast cancer;Estrogen;Endometrial thickness

上海市科学技术委员会科研计划项目(编号：16401931500)；上海中医药大学预算内项目(编号：2014YSN63)

200122 上海中医药大学附属上海市中医医院

李 雁

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.009

R737.9

A

1001-5930(2017)06-0903-04

2017-01-10

2017-04-10)