ERCP术后胰腺炎的研究进展

乔娜 孙备 王刚 白雪巍 武林枫

ERCP术后胰腺炎的研究进展

乔娜 孙备 王刚 白雪巍 武林枫

目前，内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 已成为肝胆胰疾病的主要治疗方式之一。随着医疗技术的不断发展，ERCP技术亦日趋成熟，并以其创伤小、清石率高等优点被广泛应用于临床[1]。然而，ERCP术后并发症，如ERCP术后胰腺炎、高淀粉酶血症、穿孔、出血、胆管炎、心肺意外等，亦严重地影响了患者的术后生活质量。ERCP术后胰腺炎 (post-ERCP pancreatitis，PEP)是最常见的并发症，发生率为3%～5%，病情持续加重时可发展成为重症胰腺炎，严重地威胁患者的生命[2]。因此，国内外学者一直在努力寻找降低PEP发生率及控制病情严重程度的有效方法，以使其更好地应用于临床，提高治疗效果。有鉴于此，现就PEP患者的发病机制与危险因素、诊断、防治等方面的最新进展做一综述。

一、PEP的发病机制及危险因素

PEP的发生机制目前尚未完全明确，可能与以下因素密切相关：(1)机械性因素：导管在插入十二指肠乳头和胰管时所造成的机械性损伤；(2)热力性因素：电刀切开胰胆管括约肌时引起的热灼伤；(3)细胞因子及化学性因素：造影剂注入胰管后引起的过敏反应及化学损伤；(4)压力性因素：括约肌切开时电解质溶液注入胰管出现的流体静压伤；(5)酶原性因素：原有疾病造成的胰腺损伤也会引起胰管内蛋白水解酶原的异常激活，导致胰腺的自我消化；(6)感染性因素：内镜及其配件等消毒未达标引发的感染[3]。

PEP发病的危险因素诸多，主要集中在医师、患者及操作技术3个层面：(1)医师：术者缺乏熟练的ERCP操作经验；(2)患者：女性患者、年龄较小者、术前血清胆红素水平正常、既往造影剂过敏史、胰腺炎病史和Oddi括约肌功能障碍(SOD)者均是PEP发病的高危人群；(3)操作技术：胰管及十二指肠括约肌切开、造影剂过量或推注速度过快致胰管充盈过度、胰腺腺泡显影、插管时间过长、次数过多及胰管内多次注射和结石未取尽等则是PEP发生的主要技术原因[4]。

二、PEP的诊断

PEP是指ERCP术后出现持续性腹痛，血清淀粉酶值大于正常水平3倍以上，疾病发作时间>24 h，住院治疗时间延长>1 d的患者。PEP严重程度的判定是由患者是否需住院治疗或延长住院时间的长短及临床干预等因素决定，主要可分为[5](1)轻度：临床胰腺炎症状，血清淀粉酶值大于正常水平3倍以上，持续时间>24 h，需要住院治疗或延长住院治疗时间2～3 d，CT示正常胰腺组织；(2)中度：延长住院治疗时间4～10 d；(3)重度：住院治疗时间超过10 d，出现局部或全身性并发症，需行介入治疗或入ICU监护治疗。

三、PEP的防治

1．患者的选择：选择合适的患者行ERCP可以明显降低PEP的发生率。多数患者胰胆管疾病的诊断(尽量避免行ERCP检查)可选用磁共振胰胆管造影(MRCP)和内镜超声(EUS)替代ERCP，因为MRCP和EUS可以清楚显示胰胆管的质地及病变部位，且诊断的准确率较高[6]。对必须行ERCP的患者需保证患者无严重的心、肝、肾、精神等方面的基础疾病，且操作时尽量保证患者意识清楚和语言表达能力正常。

2．操作技术：(1)提高插管成功率。胆管插管能否顺利完成是决定ERCP成功与否的关键。粗暴操作、反复插管和误插入胰管引起的胰管显影或胰管高压都是诱发PEP的重要因素。因此，积极寻找提高插管成功率的有效方法便可显著降低PEP的发生率，如导丝引导下辅助插管和十二指肠乳头括约肌预切开。Tse等[7]发现，导丝引导下的插管成功率可明显提高，同时，PEP的发生率亦显著下降。Hisa等[8]报道，在导丝引导下插管不仅能降低PEP的发生率，还可减少造影剂的使用量。目前临床上多采用针状刀行括约肌的切开或开窗。Cennamo等[9]认为，使用针状刀对十二指肠乳头行预切开会降低PEP的发生风险，且不会增加其他并发症的发生率。Mariani等[10]报道，对于经验丰富的内镜医师，十二指肠乳头括约肌预切开能有效降低PEP的发生率。亦有人将PEP的发生风险归因于插管过程的困难与繁杂，如Swan等[11]对73例插管困难患者的资料进行分析时发现，插管次数超过7～8次或插管失败都会增加发生PEP的风险。(2)保持胰胆管通畅。ERCP在操作时极易损伤Oddi括约肌，引起胰管口水肿或梗阻。因此，保证术后胰液引流通畅能够在一定程度上降低PEP的发生率。目前应用较为普遍的措施包括：①预防性留置胰管支架。ERCP术后预防性留置胰管支架可有效避免十二指肠乳头水肿、Oddi括约肌痉挛，从而使胰液引流通畅，这对于插管困难、乳头预切开以及SOD的患者显得尤为有效[12]。Mazaki等[13]发现，预先留置胰管支架能够显著降低PEP的发生率。然而，预防性留置胰管支架也存在一定的局限性，如胰管损伤、狭窄或支架留置失败等，这些均可诱发急性胰腺炎(AP)的发生[14]。②留置鼻胆管引流。ERCP术后留置鼻胆管可以保持胆汁引流顺畅，减少造影剂和胆汁反流入胰管的机会，从而降低术后PEP的发生率。然而，亦有研究表明，虽然鼻胆管引流能降低ERCP术后高淀粉酶水平，但并没有明确证据证实其可以降低PEP的发生率[15]。因此，无论是胰管支架预留还是鼻胆管置入均存在一定风险，应用时需谨慎权衡利弊。(3)限制性注入造影剂。为明确病变性质和部位，ERCP操作中可能需向胰胆管注入造影剂。若操作者未能掌握好造影剂用量与速度，导致注入过多、过快引起胰管显影、胰胆管压力骤然升高和胰液反流入胰腺实质，均极易造成PEP的发生。因此，临床上如能准确判断病变性质与部位，减少或避免造影剂的使用，便可在一定程度上降低PEP的发生率[3]。

3．红细胞沉降率(ESR)的监测：不同PEP患者的血清ESR水平存在差异，且PEP的发生率与ESR水平成正比，即ESR的数值越高(一般>30mm/h)，PEP发生率越高[16]。因此，在ERCP术后的12～24 h内监测血清ESR会有助于及时发现高危患者，从而做到早发现，早治疗。

4．术者经验：因ERCP对操作者的技术要求较高，若操作者技术不娴熟，且不能正确处理术中的突发事件(如反复插管、乳头肌误伤等)均会增加PEP的发生率。依据2010年中华医学会消化内镜分会制定的ERCP诊治指南对于ERCP操作者的评估标准，每名操作者每年ERCP的操作量不少于100例才可称为有经验的术者，才能有效减少PEP的发生率。因此，临床医师应多进行ERCP的操作演练，不断总结实践经验，持续提高自己的综合技术水平，从而最大程度地降低PEP的发生率[17]。

5．药物的应用：(1)抑制炎症反应的药物：非甾体类抗炎药(NSAID)是一类具有环氧合酶(COX)抑制活性的药物，可通过抑制磷脂酶A2的活性来阻断AP早期炎症反应的“瀑布样连锁放大效应”。2009年Dai等[18]完成6组随机对照试验，其中3组经直肠给予吲哚美辛，2组经直肠给予双氯芬酸，1组采取口服双氯芬酸。结果显示无论给药途径如何，NSAIDs治疗组的PEP发生率均明显低于对照组。2015年Sajid等[19]对3378例患者分析发现，围手术期经直肠给予NSAIDs可显著降低PEP的发生率。新近的研究数据同样得出NSAIDs可通过减少胰腺炎的危险因素来降低PEP发生率的结论[4]。因此，NSAIDs以价格低廉、使用方便、不良反应少等优势，在防治PEP方面受到了众多指南的推荐。经荟萃分析结果表明，NSAIDs经直肠给药起效更快、效果更好，且避免了有关NSAIDs引发上消化道出血的担忧。(2)降低Oddi′s括约肌压力的药物：硝酸甘油舌下含服可舒张Oddi′s括约肌从而降低其压力，使ERCP时插管容易，并且可在十二指肠乳头完整的情况下进行取石。Ding等[20]发现，硝酸甘油可有效降低PEP的发生率及缓解PEP的严重程度。但有研究表明，硝酸甘油在降低PEP发生率的同时亦存在增加高血压和头痛的发生风险[21]。因此，笔者认为硝酸甘油对于PEP的防治具有积极意义，但具体的用法与剂量仍需进一步探讨。(3)抑制胰酶活性的药物：胰蛋白酶原激活是PEP发生的关键，因此可尝试通过抑制胰酶的异常激活量来达到防治PEP的目的。加贝酯、乌司他丁等均为人工合成的低分子蛋白酶抑制剂，其中以加贝酯对胰蛋白酶活性的抑制效果最佳，并且能够有效延缓炎症反应程度、抑制Oddi括约肌痉挛。乌司他丁亦具有广谱的胰酶抑制活性，可抑制细胞因子的大量释放和氧自由基、炎症递质的合成，从而减轻全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能不全综合征(MODS)的严重程度。多数学者认为，加贝酯、乌司他丁等对防治PEP有积极作用[22]，但Seta和Noguchi[23]研究认为，尚无确切证据来证实蛋白酶抑制剂能有效预防和治疗PEP。因此，临床医师应进一步加强临床研究，综合全面分析患者资料，从而对抑制胰酶活性药物的疗效予以一个客观的认识。(4)抑制胰酶分泌的药物：生长抑素及其类似物(如奥曲肽等)是临床上防治AP的常用药物，其主要功能在于减少胰液的分泌量，让胰腺得以“充分休息”，其疗效已得到临床医师的广泛认可，但能否用于防治PEP尚未达成共识。Bai等[24]发现，生长抑素及其类似物可有效降低PEP的发生率。而亦有研究表明，生长抑素及其类似物对PEP的发生无明显预防效果[25]。因此，目前临床上用生长抑素或奥曲肽等来防治PEP也仅处在试验阶段，仍需大量临床研究结果来证实其可靠性。(5)中药：临床上治疗AP常用的中药有大、小柴胡汤、小承气汤、清胰汤和大黄等。中药具有抑制胰酶分泌、降低括约肌压力、加强肠道蠕动、促进肠道内细菌及毒素排出等多重作用，可达到“釜底抽薪、急下存阴”的效果；且中药改善肠蠕动的效果突出，对缓解胰腺炎引起的腹胀疗效明显优于西药，故对防治PEP具有积极意义[26-27]。(6)水化作用：近期研究表明，积极的水化作用(aggressive hydration, AH)，即充分的补液，可明显降低PEP的发生率、缓解PEP造成的淀粉酶升高及持续性腹痛、促进胰腺组织的再灌注及改善微循环状态[28]。最适宜的极化液为乳酸林格盐溶液。与生理盐水相比，乳酸林格盐溶液可有效改善机体的内环境状态，降低胰腺组织病理学损伤，提供不适宜胰蛋白酶原激活的弱碱性环境。此外，林格溶液中的乳酸盐成分还可有效地抑制炎症反应，并增强机体免疫系统的敏感性[28]。

四、总结

综上，PEP是ERCP术后最常见的并发症，其发生主要受患者自身因素、医师技术水平以及操作方法等相关因素影响。术前选择适宜患者和准确评估相关风险因素是预防PEP的关键，而通过MRCP、EUS等无创检查评估患者实施ERCP的必要性亦可避免不必要的操作。目前，尚无明确的药物能有效预防PEP的发生。相比而言，非甾体抗炎药、乳酸林格盐溶液及中药因其特有的优势已被普遍应用于临床来预防PEP的发生。术者精准的定位、轻柔的操作及迅速的插管都可在一定程度上减少PEP的发生率。因此，术前应充分考虑患者的实际病情，进行综合评估，严格掌握适应证，做好术前心理引导，严格消毒医疗器械，遵守无菌原则。术中使用导丝辅助高选择性胆管插管，对插管困难及高危患者预防性留置胰管支架或留置鼻胆管引流来避免PEP的发生。此外，操作者应加强学习，不断总结实践经验，对合并有多项危险因素的患者，需慎行ERCP。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.019

国家自然科学基金(81470887、81372613、81370565)；黑龙江省自然科学基金项目资助(D201152)；教育部高等学校博士学科点专项科研基金(20122307110012)；黑龙江省新世纪优秀人才培养计划(1253-NCET-017)

150001 黑龙江，哈尔滨医科大学附属一院胰胆外科

武林枫, Email：wulinfeng1020@126.com

2016-02-22)