家族性非髓样甲状腺癌临床特点分析*

杨晓勇 董莉 于洋 李大鹏 郑向前 魏松锋 胡传祥 程文元 李亦工 高明

·临床研究与应用·

家族性非髓样甲状腺癌临床特点分析*

杨晓勇 董莉 于洋 李大鹏 郑向前 魏松锋 胡传祥 程文元 李亦工 高明

目的：探讨家族性非髓样甲状腺癌（familialnon-medullary thyroid carcinoma，FNMTC）的临床特点。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2011年12月至2015年1月收治的10个不同家系24例FNMTC患者，对照组随机选择此期间182例散发性非髓样甲状腺癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC），对比家族性和散发性之间，家族性第一代与第二代之间临床病理学特征。包括年龄、性别、双侧、多灶性、腺外侵犯、淋巴结转移、是否伴发良性结节及桥本甲状腺炎、预后。结果：FNMTC比SN⁃MTC更易发生双侧病变（66.7%vs.17.0%，P＜0.001），呈多灶性（45.8%vs.25.8%，P＜0.050），伴发良性结节（70.8%vs.40.7%，P＜0.010）和中央淋巴结转移（75.0%vs.35.2%，P＜0.001）。家族性高危患者的比例高于散发组（33.3%vs.8.8%，P＜0.05）。FNMTC中第二代患者疾病诊断年龄早于第一代［平均（45.6±10.3）vs.（35.3±5.4），P＜0.05］。结论：双侧病变，多灶性，伴发良性结节和高中央淋巴结转移率是FNMTC的临床特征，其第二代患者疾病诊断年龄早于第一代。

家族性非髓样甲状腺癌 多灶性 遗传早现

家族性非髓样甲状腺癌（familial non-medullary thyroid carcinoma，FNMTC）家系的定义为：一级亲属中有2例或2例以上甲状腺滤泡上皮细胞起源的甲状腺癌患者的家族，并排除甲状腺癌致病因素暴露史。近年来有关FNMTC家系报道日益增多。但有研究认为，由于很多研究可能纳入了仅有2例发病患者的家系，只有少量≥3例患者家系，造成结果的偏差［1］。研究表明，发现FNMTC家系中，一级亲属仅2例患者时，患病者均为散发病例的可能性高达53%～69%，而一级亲属有3例或3例以上患者时，其患病者有1例为散发病例的可能性仅1%～6%［2-3］。因此本研究选择的FNMTC患者，其家族中均有3例或更多的家庭成员患病。这样家系的患者是否有不同的临床病理特征，相关研究报道较少［4-5］。本研究对此类FNMTC患者临床病理特征进行初步研究，为今后选择合适的治疗手段提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2011年12月至2015年1月收治的10个不同家系24例FNMTC患者，其中15例为第一代和第二代的亲子关系，9例为兄姐关系，上述患者其家族中均有3例以上家庭成员患病，均排除其他已知家族综合征或暴露因素可能导致的甲状腺癌。考虑到FNMTC占甲状腺滤泡细胞起源恶性肿瘤的1.8%～10.5%［6-8］，182例散发性非髓样甲状腺癌（sporadic non-medullary thyroid carci⁃noma，SNMTC）患者被随机选为对照组。患者数据包括临床分期、病理诊断、手术方式、术后随访。采用超声诊断肿物大小、位置、多灶性及淋巴结转移情况。全甲状腺切除术的条件为：1）原发肿瘤的最大直径≥4 cm；2）多灶性病变（包括双侧病变）；3）双侧颈部淋巴结转移或需行131I治疗；4）明显的甲状腺外侵犯；5）并发多个甲状腺良性结节；6）童年期头颈部放射线接触史。家族史的存在并未被视为全甲状腺切除术指征。

1.2 方法

所有恶性肿瘤患者均行单侧或双侧中央区清扫，若彩超或穿刺诊断侧颈淋巴结转移，则行患侧侧颈部淋巴结清扫。患者均使用甲状腺癌分期系统和美国甲状腺协会（ATA）制定的复发风险评估3级分层。所有患者术后均接受促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗。患者的临床病理学特征，包括年龄、性别、双侧、多灶性、腺外侵犯、淋巴结转移、良性结节和桥本甲状腺炎，对上述指标进行FNMTC组和SNMTC组比较。同时，本研究亚组比较了第一代与第二代FNMTC患者的疾病严重程度。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

206名患者病理均为乳头状甲状腺癌。FNMTC和SNMTC患者的临床病理特点见表1。FNMTC与SNMTC患者甲状腺病灶相比较，双侧（66.7%vs.17.0%，P＜0.001）和多灶性（45.8%vs.25.8%，P=0.041）比例高，中央淋巴结转移（75.0%vs.35.2%，P＜0.001）和伴发良性结节（70.8%vs.40.7%，P=0.005）也更高，发病年龄差异无统计学意义，男女比例FNMTC组是1.0∶7.0（3∶21），SNMTC组1.0∶3.3（42∶140），差异无统计学意义。两组甲状腺外侵犯、侧颈淋巴转移、是否伴发桥本氏甲状腺炎比较差异无统计学意义。

表1 FNMTC与SNMTC临床病理特征Table1 Clinicopathologicalcharacteristicsof the FNMTCgroup and SNMTC

此外，比较结果表明TNM分期Ⅰ、Ⅱ期FNMTC与患者比例相似，分别为（54.2%vs.55.5%，图1），FN⁃MTC高危患者的比例高于SNMTC（33.3%vs.S8.8%，P=0.019，图2）。比较第一代和第二代患者之间临床病理学特点（表2），第二代比第一代年轻，平均年龄为（45.6±10.3）vs.（35.3±5.4）（P=0.031）。两代患者的性别、双侧、多中心、腺外侵犯和淋巴转移无显著差异。随访结束时，未出现肿瘤复发和远处转移的患者。

图1 TNM分期Figure 1 TNM staging

图2 ATA的复发风险Figure 2 ATA recurrence risk

表2 FNMTC患者第一代和第二代临床病理学特点Table 2 Clinicopathologicalcharacteristics of the first and second generationsin FNMTCpatients

3 讨论

FNMTC与SNMTC不同临床病理特点日益受到关注。部分研究表明FNMTC比SNMTC更具有侵袭性，其区域淋巴结转移、腺外侵犯、肿瘤腺体内播散、合并多发性良性病变的比例均较散发性者高。多因素统计显示FNMTC是SNMTC无瘤生存期变短的最主要因素［9-13］。

本研究中，双侧、多灶性甲状腺病灶更多见于FNMTC。据此特性，本研究认为FNMTC选择手术术式时，可能需要适当放宽双侧甲状腺全切除的指征。全甲状腺切除术可能更适合FNMTC患者。但全甲状腺切除术会增加喉返神经麻痹和持续性甲状旁腺功能低的风险，近期大宗研究同时表明，此风险的高低与手术操作者相关［14］，研究中从事甲状腺切除的外科医生被分为低手术量（＜10例/年；包括6 072名外科医生），中手术量（10～100例/年；11 544名外科医生）和高手术量（＞100例/年；100名外科医生）。平均而言，高手术量的外科医生行全甲状腺切除并发症发生率最低，为7.5%；中手术量外科医生为13.4%，低手术量为18.9%（P＜0.001）。故本研究认为，在手术技术允许的条件下，可对FNMTC患者行全甲状腺切除术。另有研究表明，FNMTC的另一个特性为多伴发良性的甲状腺疾病如滤泡腺瘤、桥本甲状腺炎，多发结节性甲状腺肿［15-16］，和本研究结果类似，但仍需要进一步扩大样本量和深入研究。

有研究报道，即使肿物较小的FNMTC患者，仍有43%～57%淋巴结转移的发生率［17］。中央区为最常见的区域淋巴结转移区域。本研究的24例FNMTC患者中，18例术后证实中央区淋巴结转移，但仅有1例术前超声发现淋巴结异常。相关文献也报道许多淋巴结转移患者，术前影像学检查中央区并无异常［18-19］，甚至术中也并未发现异常［20］。虽然没有明确证据表明常规行中央区淋巴结清扫能提高患者的生存期，但中央区清扫有助于提供准确的分期，便于术后行合适的辅助治疗和长期随访［21］。此外，若中央区复发需行二次手术清扫，喉返神经损伤和持续性甲状旁腺功能低的风险可能更高［22］，故本研究建议对恶性患者常规行中央区清扫术。Uchino等［23］研究表明FNMTC组复发的概率为44%，SNMTC组为17%（P＜0.001）。FNMTC组的中位无病生存期（median disease free survival，mDFS）也显著缩短（P＜0.05），FN⁃MTC具有更明显的局部侵犯能力。同时虽然肿瘤复发率较高，但FNMTC和SNMTC远处转移和生存率近似。在本研究中，FNMTC组双侧病变，中央淋巴结转移和ATA高风险比SNMTC组更高，但两组均无患者出现复发，原因可能与本研究随访时间短相关，仅为（3.6±2.0）年。仍需进行长期随访以得出进一步的结论。

FNMTC家系存在遗传早现的现象。遗传早现是指某种遗传病在连续世代中，发现其症状一代比一代严重，而发病时间一代早于一代，通常出现于显性遗传病。在其他疾病中遗传早现已经报道，其原因是随着传代过程，诱发疾病的不稳定动态突变日益增加。如Hillenbrand等［24］比较第一代和第二代FN⁃MTC患者后，发现第二代发病年龄更早，诊断的病灶也更多。Capezzone等［25］研究还发现，与第一代相比，男性第二代发病率更高，预后更差。在本研究中，第二代患者年龄更小，但其他临床数据无显著性差异。但由于“遗传早现”可能是一种家系内的现象，本研究的分析中没有包含每个家系中的全部受累患者，可能使得分析具有一定的局限性。在最近的流行病学研究中，Fallah等［26］研究显示FNMTC患者的亲属发生甲状腺癌的终生累积风险也有所增加。Uchino等［17］应用超声波筛查FNMTC家系中无症状的家庭成员，其颈部的甲状腺结节发生率为52%（77/ 149）。因此，推荐对无症状或无可触及结节的FN⁃MTC家族成员，均行颈部超声筛查随诊，以期及时发现，争取较好的治疗效果。

FNMTC确切的临床诊断有赖于完整的家族患病资料，但这对于临床医务工作者来说通常是难以实现的。所以开展FNMTC的分子遗传学研究，确定其易感基因，对FNMTC患者的早期诊断和治疗以及高危家庭成员的筛查将有重大的临床意义。FNMTC为常染色体显性遗传伴不完全显性［27-29］，早期的研究显示，TCO1、MNG1和fPTC/PRN等可能为FNMTC家系的易感基因［27-28］，但未得到广泛证实。2001年，有研究利用传统DNA测序技术，综合MNG1、TCO1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA基因的突变热点，在22个FN⁃MTC家系中进行了检测，结果显示，只在1个家系中发现其成员的共同胚系突变位点在TCO1基因［29］。本课题组曾收集FNMTC和SNMTC患者的外周血，提取DNA，针对遗传性甲状腺癌相关基因的全外显子区域进行探针杂交捕获测序，筛查基因突变位点［30］。在8个FNMTC家系中，发现同一家系的患者携带相同的突变位点。相应对比其临床特点，FN⁃MTC患者中，基因突变组（29例）和基因未突变组（16例）中央区淋巴结转移患者分别为22例和7例，差异具有统计学意义（P=0.031）。在具有亲子关系的患者中，7例亲代患者中，有中央区淋巴结转移3例；9例子代患者均有中央区淋巴结转移，差异具有统计学意义（P=0.019）。

综上所述，双侧病变、多灶性、伴发良性结节和高中央淋巴结转移率是FNMTC的临床特征，其第二代患者疾病诊断年龄早于第一代。甲状腺癌的家族史有助于临床治疗方式的选择，其特殊的临床病理特征，值得更深入研究。

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（2017-02-20收稿）

（2017-03-30修回）

（编辑：孙喜佳校对：郑莉）

Clinicopathological features of familial non-medullary thyroid carcinoma

Xiaoyong YANG,Li DONG,Yang YU,Dapeng LI,Xiangqian ZHENG,Songfeng WEI,Chuanxiang HU,Wenyuan CHENG,Yigong LI,Ming GAO
Departmen tof Thyroid and Neck Tumor,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,NationalClinicalResearch Center for Cancer;Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin'sClinicalResearch Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Ming GAO;E-mail:gaom ing68@aliyun.com

Objective:To analyze the clinicopathological features of fam ilialnon-medullary thyroid carcinoma(FNMTC).Methods:A retrospective investigation was performed in 24 FNMTC patients from 10 fam ilies and 182 sporadic caseswho were diagnosed and treated in Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital.Clinicopathological featureswere analyzed between fam ilialgroup and sporadic group aswellas between the first generation and the later generations of FNMTCpatients.Results:Compared w ith the patientsw ith sporadic cancer,FNMTCpatientsweremore likely to exhibit bilaterality(66.7%vs.17.0%,P＜0.001),multifocality(45.8% vs.25.8%,P=0.041),benign nodules(70.8%vs.40.7%,P=0.005),and central lymph nodemetastasis(75.0%vs.35.2%,P＜0.001).The proportion of American Thyroid Association(ATA)high-risk patientsw ith FNMTCwas higher than the sporadic group(33.3%vs.8.8%, P=0.019).Comparison of the disease variantsbetween the firstgeneration and the latergenerations in FNMTCgroup showed that the latterwere presented w ith disease atan earlierage at the time ofdiagnosis(mean 45.6±10.3 vs.35.3±5.4,P=0.031).Conclusion:Bilaterality,multifocality,presence ofbenign nodules,and centrallymph nodemetastasisare special featuresof FNMTC.Moreover,the second generation hasa youngerage at the time ofdiagnosiscomparedw ith the firstgeneration of FNMTCpatients.

fam ilialnon-medullary thyroid cancer,multifocality,anticipation

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.10.195

天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81502322）资助

高明gaom ing68@aliyun.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81502322)

杨晓勇专业方向为头颈部肿瘤尤其是甲状腺癌的手术治疗及研究。

E-mail：leonyang0104@tom.com