加味当归芍药散治疗高泌乳素血症的临床研究※

刘琛

加味当归芍药散治疗高泌乳素血症的临床研究※

刘琛

（福建中医药大学附属第二人民医院乳腺科，福州350001）

目的观察加味当归芍药散对高泌乳素血症（HPRL）的治疗效果及影响性激素的程度，探讨分析加味当归芍药散治疗高泌乳素血症的机制。方法将60例患者随机分为2组，治疗组30例服用加味当归芍药散，对照组30例口服溴隐亭。2组均3个月为1疗程，2个疗程后观察症状改善情况，对比治疗前后血清泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、孕酮（P）。结果总有效率治疗组为73.3%，对照组为63.3%，2组对比，无明显差异（P〉0.05）；2组均对溢乳、月经稀少、闭经、乳房胀痛的临床症状改善明显，有显著性差异（P＜0.05），2组间对乳房胀痛的治疗改善显然有差异（P＜0.05），且治疗组效果更好；2组均可显著降低PRL水平（P＜0.01），治疗组可有效改善FSH、E2、LH水平（P＜0.05），治疗前后P水平无显著性差异（P＞0.05）；对照组治疗后各水平变化不大（P＞0.05）；治疗后的2组间FSH、E2、LH水平具有显著性差异（P＜0.05），P水平无明显差异（P＞0.05）。结论本研究应用加味当归芍药散治疗高泌乳素血症临床效果好，未发现副作用，值得推广应用；治疗高泌乳素血症是通过对下丘脑-腺垂体-卵巢轴的调控进行的。

当归芍药散；高泌乳素血症；下丘脑-腺垂体-卵巢轴；月经不调；溢乳

高泌乳素血症（HPRL）是指各种原因导致血液中泌乳素高于正常（＞25 μg/L）而产生的疾病，临床表现为溢乳、月经紊乱、闭经或不孕等症状。泌乳素是一种由下丘脑人催乳素细胞分泌的蛋白质，有着类似生长激素的昼夜节律和脉冲，经肝降解、肾脏排泄，它的分泌受着双重调节控制：催乳素抑制因子（PIF)的抑制和下丘脑催乳素释放肽(PRF）的促进，而PIF是下丘脑调节肽，主要是多巴胺，能抑制泌乳素的分泌。如果血中泌乳素过高，经其受体易化下丘脑多巴胺能神经元，多巴胺可直接抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）和腺垂体泌乳素的分泌，调节降低血中泌乳素的水平，产生负反馈效应。若调控失衡，泌乳素就会分泌过度而导致高泌乳素血症。同时泌乳素对女性卵巢功能以及乳腺的发育、泌乳起着重要的调节作用[1]，正常的泌乳素能刺激卵巢黄体生成素受体生成，促进孕酮的合成，但高浓度的泌乳素却负反馈地抑制下丘脑分泌GnRH，减少腺垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素，导致不排卵及雌激素低下，孕酮的合成受抑制，出现闭经、月经失调、不孕及习惯性流产等一系列抑制女性生殖轴功能的临床表现，是危害女性生殖健康的一种常见疾病，可见HPRL的发病机制与下丘脑-腺垂体-卵巢轴的关系密切。

溴隐亭是目前临床首选治疗该病的西药，能透过血脑屏障刺激作用于垂体内的多巴胺受体，抑制泌乳素的合成和分泌，临床疗效肯定，但副作用大，有明显的便秘、腹泻、恶心呕吐等消化道症状；头晕头痛等神经系统症状；长期服用可导致流产，长期服用，不利于身体健康。而且西药重在治标，治疗过程中没有标准的服药方法，停药时也没有逐渐减量的时间选择及标准，临床症状改善不明显，易反复，泌乳素水平易反弹，需从头开始用药。而多项实验表明当归芍药散主要是通过作用于下丘脑-垂体系统来实现促进排卵的[2]；且国内早期的一项研究证实，当归芍药散主要可影响人体内雌二醇的含量，直接或间接地作用于丘脑，通过对腺垂体-卵巢轴的调控，使垂体卵泡刺激素、黄体生成素的释放增加[3]。近年来，临床上用当归芍药散用于治疗HPRL屡屡取得良效，因此本研究通过观察加味当归芍药散对HPRL的治疗和对各激素水平的影响，来探讨分析其治疗机制。结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年4月—2017年3月就诊我院乳腺科的HPRL患者60例，随机分为2组，治疗组30例。年龄22~42岁，平均（29.79±5.79）岁；病程最短6天，最长10年，平均（65.20±31.19）月。对照组30例，年龄18~42岁，平均（29.43±5.47）岁，病程最短18天，最长13年，平均（71.13±44.13）月。2组患者年龄、病程比较，P＞0.05，无显著差异，有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准①符合诊断标准的患者；②1个月内未使用其他药物；③无恶性肿瘤患者；④无严重心血管、神经、消化系统疾病；⑤愿意积极配合治疗者。

1.2.2 排除标准①肝、肾功能不全者或甲状腺功能异常者；②患者垂体瘤直径大于1 cm者；③妊娠、产褥和哺乳期的PRL升高者；④乳腺导管炎症溢液；⑤近期服用吗丁呤、避孕药等。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组予加味当归芍药散为主方。处方:当归12 g，白芍15 g，柴胡9 g，香附12 g，川芎9 g，茯苓10 g，白术15 g，泽泻9 g，炒麦芽50 g，神曲9 g，丹参9 g，浙贝母12 g。每日1剂，水煎，饭后温服，早晚2次。

1.3.2 对照组口服溴隐亭，每次2.5 mg，饭中服用，每天2次。

1.3.3 疗程2组均月经期停药，3个月为1疗程，2个疗程后进行数据统计分析。

1.4 观察指标观察治疗前后患者血清泌乳素、雌二醇、卵泡雌激素、黄体生成素、孕酮。观察2组主要症状：月经稀少、不孕、闭经、溢乳、乳房胀痛等症状改善情况。

1.5 疗效标准参照《妇产科疾病诊断治愈标准》[4]拟定。治愈：血泌乳素值降至正常范围，症状体征消失或消失2/3，随访6月无复发者为治愈；显效：血泌乳素值下降原值1/2以下，但仍高于正常值，症状体征明显改善者为显效；有效：血泌乳素值有下降，但未达到原值1/2，且高于正常值，症状体征改善不显著者为有效；无效：血泌乳素值无明显下降，症状、体征无改善为无效。

1.6 统计学方法全部数据采用SPSS15.0软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，2组样本符合正态分布、方差齐性，组间比较两两独立样本t检验，同一组受试对象治疗前后计量资料比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较见表1。总有效率治疗组73.3%，对照组63.3%，2组对比，无明显差别（P＞0.05）。

表1 2组临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组主要症状改善情况比较见表2。2组治疗均对溢乳、月经稀少、闭经、乳房胀痛的治疗效果明显，不孕的改善情况不明显；2组间对乳房胀痛的改善有明显差异（P＜0.05），治疗组效果更好，2组间对月经稀少、闭经、溢乳的改善无明显差异（P＞0.05）。

表2 2组主要症状改善情况比较(例)

2.3 2组治疗前后泌乳素、雌二醇、卵泡雌激素、黄体生成素、孕酮水平比较见表3。2组均有效降低泌乳素水平（P＜0.01），治疗后的2组间泌乳素水平无明显差异（P＞0.05）；治疗组有效改善卵泡刺激素、雌二醇、黄体生成素水平（P＜0.05），治疗前后孕酮水平无明显差异（P＞0.05）；对照组治疗后各水平变化不大（P＞0.05）；治疗后的2组间卵泡刺激素、雌二醇、黄体生成素水平具有明显差异（P＜0.05），孕酮水平无明显差异（P＞0.05）。

表3 2组患者治疗前后PRL、FSH、LH、E2、P水平的变化（±s）

表3 2组患者治疗前后PRL、FSH、LH、E2、P水平的变化（±s）

与同组治疗前相比，*P＜0.05，治疗后2组组间相比，△P＜0.05。

组别时间PRL(μg/L)FSH(μg/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)P（ng/ml）治疗前87.47±18.748.76±1.1217.12±2.1884.73±18.973.43±0.69治疗组治疗后21.36±6.53*11.96±0.63*△20.13±1.46*△114.86±20.14*△3.89±0.52治疗前86.24±7.488.91±1.0616.89±3.1282.49±13.863.62±0.17对照组治疗后20.48±4.37*9.08±0.41*16.93±4.08*83.74±18.63*4.02±0.14*

3 讨论

目前HPRL在中医没有特定的病名，各家学术见解众多且不同，均多从溢乳和月经病方面论治，《女科撮要》曰:“夫经水阴血也，属冲任二脉主，上为乳汁，下为月水。”，后世有“经乳同源”之说，而肝气条达，疏泄有度利于经、乳的排泄、分泌。子宫与乳房有着明显的表里关系，一上一下，一里一外，靠冲脉、肝、胃、肾等经脉相连。两者之间还有着开合泄闭的动态平衡关系。女子月经每月顺时而下，而无乳汁的分泌；分娩后子宫闭合复旧，月事不下而乳房开泄泌乳。肝藏血，司血海，为经血之源，女子以血为本，肝藏血充足，冲任血液按时充盈，是女子月经按时来潮的重要保障；主疏泄，喜调达，疏泄正常，气血调和，女子月经顺时而下。女子一生需经历月经、带下、妊娠、产子等，易致血亏、血瘀，影响肝的藏血，若肝不藏血，疏泄失常，气血紊乱，则血不循常道下注胞宫，可致月经不调、闭经，甚至不孕；若血反随肝气上逆则为乳汁，可致溢乳；又肝为刚脏，体阴用阳，恶抑郁，女性多愁善感，易郁易怒，气郁不畅，可见乳房胀痛；久郁化火，火性炎上迫乳外溢，可致泌乳。此外，脾的运化功能失常，或气血生化乏源，冲任血海不充，经水乏源；或土壅木郁，反之影响肝的疏泄功能，加重肝气郁滞，如此循环。目前HPRL没有统一的中医分型，但肝郁始终贯穿于整个病程中，在各型中均兼有之，使肾-天癸-冲任生殖轴紊乱而致病，因此治疗时要紧紧抓住肝郁这个主要病机，以疏肝为先，兼以健脾化痰、活血化瘀。

当归芍药散源于《金匮要略》，以疏肝理气活血，健脾祛湿化浊为法，后世广泛用于妇科疾病的治疗，蔡连香教授常用本方治疗HPRL[5]。本研究的加味当归芍药散中当归养血和血，白芍养血柔肝，与疏肝解郁的柴胡同用，一散一收，补肝血、畅肝气，兼顾肝体肝用，养阴而不滞，疏肝不伤血；香附理气解郁，调经止痛，柴胡配之加强条畅气机之效，当归、白芍配之，气血和调；茯苓、白术及泽泻复后天之本，以健脾利湿助运；炒麦芽、神曲启生化之源，以健脾和胃，本方重用炒麦芽行气清食回乳，其虽为脾胃之药又有疏肝气之功，可以增强柴胡疏肝解郁之效；再辅以丹参活血祛瘀，通经止痛，贝母泻热化痰散结，全方标本兼治，奏疏肝理气、健脾回乳、通经祛瘀之功。现代药理研究证实，从白芍干燥根中提取的主要有效成分白芍总苷，能通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)的内分泌功能，抑制泌乳素[6]，另统计，治疗HPRL使用次数最多的为白芍[7]；柴胡中含柴胡皂苷可以起拟胆碱样作用，调节消化、神经系统功能，具有保护肝脏和镇静、镇痛的作用，从而达到疏肝解郁的功效[8]；生麦芽中含麦角毒，有拟多巴胺激动作用，可抑制泌乳素的分泌[8]。

通过本次研究结果表明：加味当归芍药散治疗HPRL的疗效与溴隐亭相当，其可能是通过调控下丘脑-腺垂体-卵巢轴来治疗的。它降低了血中泌乳素的高水平，解除了多巴胺对下丘脑GnRH的抑制，卵泡刺激素和黄体生成素的分泌随着GnRH的分泌增加而增加，形成LH峰，作用于卵巢，是排卵的关键，同时刺激雌激素、孕激素的合成，对溢乳、月经稀少、闭经、乳房胀痛等主要症状有明显的改善效果，本研究中孕酮的数值无明显改善，可能与标本量太少有关。中药治疗中未发现明显副作用，且治病求本，通过对机体的整体调节帮助恢复内环境的平衡，不易复发，从而产生对多种疾病的治疗作用，近来中医药治疗机制的研究，一直是学者们所热衷的，这对于中医药的推广具有不可言喻的意义，可以与西药一起优势互补，更好地应用于临床。

[1]王佳宁，阮祥燕.高泌乳素血症的病因及诊疗进展[J].医学综述，2012，18 (21):3629-3632.

[2]华永庆，段金廒.当归芍药散调控神经-内分泌-免疫网络研究进展[J].药学与临床研究，2009，17(5):390-394.

[3]刘平，郭天玲，刘成.当归芍药散对功能性子宫出血[J].浙江中医杂志，1983，18（10）:472.

[4]罗惠文.妇产科疾病诊断治愈标准[M].兰州：甘肃科学技术出版社，2009：166．

[5]谢京红，周佩云.蔡连香教授中药调经用药特色[J].世界中西医结合杂志，2011，6(10):835-836.

[6]许筱梅.重用白芍治疗高泌乳素血症[J].新中医，2006，38(5):84-85.

7]郑慧颖，吴献群.中药治疗高泌乳素血症用药规律的回顾性研究[J].中国中医基础医学杂志，2015，21(9):1155-1159.

[8]赵福玉，何晓莹.中药治疗高泌乳素血症的临床研究[J].中国妇幼保健，2001，16(11):690-691.

Clinical Research on Modified Danggui Shaoyao Powder in Treating Hyperprolactinemia

LIU Chen
(Galactophore Department,the Affiliated Second People's Hospital of Fijian University of Traditional Chinese Medicin,Fuzhou 350001,China)

Objective To observe the clinic therapeutic effect of modified Danggui Shaoyao powder in treating hyperprolactinemia and its effect on sex hormone,and to explore the mechanism of modified Danggui Shaoyao powder through the regulation of hypothalamuspituitary-ovarian axis in the treatment of hyperprolactinemia.Methods 60 cases of patients were randomly divided into two groups. The treatment group of 30 patients took modified Danggui Shaoyao powder,and the control group of 30 patients took bromocriptine. Both of two groups took three months being a therapeutic course.After two courses of treatment,the symptoms was observed,the serum prolactin,estradiol,follicle stimulating hormone,luteinizing hormone,progesterone levels before and after treatment was compared.Results The total effective rate of the treatment group and the control group was 73.3%and 63.3%,respectively,and there was no significant difference between the two groups(P＞0.05).After treatment,both of two groups had significantly improved the symptom of lactation,menstrual scarce,amenorrhea and breast tenderness,and there was a significant difference between before and after treatment(P＜0.05).There was a significant difference in the treatment of breast pain between the two groups(P＜0.05).And the treatment group was better(P＜0.05).Both of two groups had significantly improved the level of prolactin(P＜0.01).The treatment group had significantly improved the levels of FSH,E2and LH(P＜0.05).The control group had no significantly difference before and after treatment.The levels of FSH,E2and LH after treatment between the two groups was significantly different(P＜0.05),the P level was not significantly different(P＞0.05).Conclusion The modified Danggui Shaoyao powder in the treatment of hyperprolactinemia is effective,and had no side effects.It is worthy to be applied in clinical practice.It deals with hyperprolactinemia through the hypothalamus-pituitary-ovarian axis.

Danggui Shaoyao powder;hyperprolactinemia;thalamus-pituitary-ovarian axis;irregular menstruation;galactorrhea

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.12.041

1672-2779（2017）-12-0092-03

：李海燕本文校对：吴黎雅

2017-03-31）

福建省中青年教师教育科研项目（科技B类）【No. JB14064】