阿替普酶联合达比加群酯治疗急性次大面积肺栓塞的疗效

张彩霞

阿替普酶联合达比加群酯治疗急性次大面积肺栓塞的疗效

张彩霞

目的 探索阿替普酶联合达比加群酯治疗急性次大面积肺栓塞的可行性。方法 将确诊的65例患者分为对照组32例与治疗组33例，对照组予以口服达比加群酯，治疗组在对照组基础上静脉滴注阿替普酶。观察两组疗效、治疗前后动脉氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、肺泡-动脉血氧分压差(Pa(A-a)O2)，栓塞面积，血液指标D-二聚体(D-D)、肌钙蛋白(CtnI)及脑钠肽(BNP)的并发症情况。结果 对照组总有效率84.4%，治疗组总有效率84.8%，两组总有效率差异无统计学差异(P>0.05)，治疗后治疗组动脉血气指标、血液指标均优于对照组(P<0.05)，两组患者出血发生率无统计学差异(P>0.05)。结论 阿替普酶联合达比加群酯治疗急性次大面积肺栓塞疗效确切，安全可靠。

阿替普酶; 达比加群酯; 急性次大面积肺栓塞; 溶栓治疗

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)又被称为肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)，是指内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或肺动脉分支，阻断肺血流供应引起肺功能障碍的临床和病理生理综合征[1]。PE是常见的致死性心血管疾病，中老年人群发病率较高，治疗不及时容易导致死亡[2]。临床按危重程度可分为大面积PE、次大面积PE及低风险PE。抗凝及溶栓是治疗PE的两大手段，近年有报道采用溶栓联合抗凝治疗PE的方案，但溶栓在次大面积PE的治疗效果一直是讨论的热点[3]。近年来国外临床有采用新型溶栓药达比加群酯治疗PE的案例，本研究采用阿替普酶联合二代抗凝药物达比加群酯的方案治疗次大面积PE，取得良好效果，报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2012年5月至2016年6月本院收治的急性次大面积肺栓塞病例65例，其中男35例，女30例，患者年龄45-78岁。按照随机数字表法分为二组，其中对照组32例，其中男17例，女15例，平均年龄(61.84±8.64)岁，治疗组33例，其中男18例，女15例，平均年龄(59.75±10.30)岁。两组患者在性别、年龄、发病时间、血气分析、凝血指标、右心功能差异均无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

二、入选标准及排除标准

入选标准：① 患者均符合中华医学会呼吸病分会肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)(2001年5月)诊断标准；② 肺动脉造影显示肺动脉充盈缺损，CT发现肺动脉内栓子；③ 患者无体循环低血压表征，收缩压≥90mmHg；④ 患者有右心室功能障碍或(和)心肌受损表征，右心室功能障碍包括右心室扩张或收缩障碍，血清脑钠肽(BNP)或N端前脑钠肽(NT-proBNP)升高，心电图改变的其中一项，心肌受损包括肌钙蛋白I升高或肌钙蛋白T升高；⑤患者均无休克症状或体征。

排除标准：①合并冠状动脉粥样硬化、左心功能不全、瓣膜病、心肌炎患者；②肾功能不全患者；③慢性肺部疾病患者；④ 糖尿病患者；⑤充血性心力衰竭患者。

三、治疗方法

两组均先予以低分子肝素钠皮下注射0.4mL，1次/12h,而后对照组患者给予达比加群酯(泰毕全，勃林格殷格翰药业有限公司，110mg/粒/次，1天2次)；治疗组患者先给予静脉滴注阿替普酶(爱通立，德国勃林格殷格翰公司，20mg/支，50mg/d，溶于50mL生理盐水中，2h滴完)，溶栓结束第二天口服达比加群酯，用法及用量与对照组相同，治疗至少持续3个月。

四、观察项目

血清指标：溶栓治疗前后测D-二聚体、肌钙蛋白(CtnI)及脑钠肽(BNP)水平；右心功能指标：溶栓前及溶栓后72h行超声心动图检查并检测动脉血气的氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、肺泡-动脉血氧分压差(Pa(A-a)O2)及CT观察肺栓塞面积；出血发生率：治疗期间及治疗后进行随访，了解2组患者副作用及出血情况。

五、疗效评定标准

治愈：呼吸困难、胸痛、胸闷等临床症状完全缓解或基本消失，心动图及血气分析正常，肺动脉收缩压小于30mmHg；显效：呼吸困难、胸痛、胸闷等临床症状明显缓解，血气分析明显改善，肺动脉收缩压下降20mmHg以上，肺动脉造影显示充盈缺损的肺段数减少75%以上；有效：呼吸困难、胸痛、胸闷等症状中度缓解，血气分析肺动脉收缩压下降幅度在10-30mmHg之间，肺动脉造影显示充盈缺损的肺段数减少25%以上；无效：呼吸困难、胸痛、胸闷等症状无明显缓解，血气分析肺动脉收缩压下降幅度小于10mmHg，肺动脉造影显示充盈缺损的肺段数减少小于25%。总有效率=治愈率+显效率+有效率

六、统计学分析

结 果

一、2组患者治疗效果比较

2组患者治疗后对照组总有效率为84.4%，治疗组总有效率为84.8%，两组均未见死亡病例，两组间有效率差异无统计学意义，P>0.05，(见表1)。

二、两组患者治疗前后血液指标变化比较

治疗后2组患者D-二聚体、CtnI、BNP指标均有明显改善(P<0.05)，治疗组治疗后的D-二聚体、BNP改善效果由于对照组(P<0.05)。

三、2组患者治疗前后动脉血气分析

2组患者经过14d治疗后的动脉氧分压、动脉二氧化碳分压、肺泡-动脉血氧分压差等指标均有所改善，CT可见肺栓塞面积小于治疗前，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；溶栓后治疗组改善程度好于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗效果比较

注：两组间比较：*P>0.05

表2 2组患者治疗前后D-二聚体、CTnI、BNP变化比较

注：与治疗前相比：*P<0.05，与对照组相比：#P<0.05

表3 2组患者治疗前后血气变化比较±s)

注：与治疗前相比：*P<0.05，与对照组相比：#P<0.05

四、两组患者出血并发症比较

对照组出现出血6例，其中皮肤或穿刺部位出血3例，牙龈出血2例，鼻出血1例，出血率18.8%；治疗组出现出血5例，其中皮肤或穿刺部位出血2例，血尿1例，鼻出血1例，出血率15.2%，差异无统计学差异(P>0.05)，患者经常规处理后均恢复正常，无重大不良事件发生。

讨 论

静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓(deep Vein thrombosis，DVT)和PE，在世界范围内有很高的发病率及死亡率。PE年均发病率约在0.1%左右，中老年为高发人群，发病率随着年龄而升高，特别最近数十年在45岁年龄段发病率有升高趋势[4]。研究表明尽早诊断，及时治疗可将PE死亡率由26%-37%降至10%左右。该病在临床表征上容易与急性心肌梗死、肺炎等疾病混淆，延误治疗时机，近年对于PE的重视及医疗器械及诊断水平的提高，使该病的死亡率得到控制。

对PE及时进行溶栓治疗可恢复肺动脉供血、缓解PE患者症状、及时恢复肺灌注、降低机械性通气同时减少右心室损伤，提高生存率。一般来说急性大面积PE患者的血流动力学不稳定，心肺功能受阻严重，常合并休克，此时应采用溶栓治疗[5]；而次大面积PE患者是否采用溶栓治疗已成为研究热点。考虑到溶栓治疗可迅速恢复肺灌注、减少肺动脉压力、改善右心室功能[6-7]，本研究仍然将溶栓纳入治疗方案当中，取得良好效果。相较于其他溶栓酶，阿替普酶选择性激活纤溶酶原，具有快速、简便、低出血并发症的特点[8]。目前阿替普酶的临床使用剂量有100mg及50mg二种，有研究表明亚裔PE患者使用50mg与100mg效果相当，甚至用小剂量阿替普酶更有利于避免并发症[9]，故在本实验中采用50mg/2h的给药方案。

抗凝是治疗PE的常规手段，但常规抗凝药或维生素K拮抗剂均需静脉给药，治疗期间需频繁抽血检测，提高了治疗成本。达比加群酯是第二代抗凝药[10]，其通过抑制凝血酶(IIa)和Xa因子，抑制纤维蛋白-凝血酶复合物形成起抗凝作用。最大特点在于口服给药，生物利用度好、起效快，药物相互作用率低，便于用药管理。在英国国家卫生保健优化研究所(NICE)2014年发布的最终指南中，已批准达比加群酯用于深静脉血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的治疗[11]。有研究表明口服抗凝剂与传统抗凝疗法同样安全有效，并且可降低患者DVT复发率[12]。由于达比加群酯需通过肾脏代谢，所以本研究仅筛选肾脏功能正常患者进行试验。

本研究联合阿替普酶及达比加群酯治疗急性次大面积肺栓塞，从治疗效果上看，溶栓联合抗凝治疗的总有效率无差异(P>0.05)。经过溶栓治疗，栓塞部位得以疏通，患者肺部血液循环逐渐恢复；右心负荷降低，功能迅速得到改善。从实验肺血气分析中，治疗组的动脉氧分压、动脉二氧化碳分压、肺泡-动脉血氧分压差等改善程度均优于对照组(P<0.05)，CT观察到溶栓结合抗凝治疗后栓塞面积小于对照组(P<0.05)，可见在恢复肺循环灌注，改善右心功能后患者恢复程度优于单纯抗凝治疗患者。治疗组治疗后的D-二聚体、BNP水平显著低于对照组(P<0.05)，D-二聚体是反映溶栓速率的指标，BNP是反映右心功能的指标，可见联合用药起效优于对照组。实验中2组均发生出血现象，出血率为18.8%及15.2%，差异无统计学意义(P>0.05)，可见在溶栓治疗并没有加重出血并发症的发生。

综上所述，对于急性次大面积肺栓塞，早起应用阿替普酶溶栓，联合二代抗凝药阿替普酶进行治疗，可溶解血栓，迅速改善肺循环及右心功能，并且联合用药并不会加重并发症发生，该方案安全，可行，值得在临床推广。[1,4,6,13-20]

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Clinical effect of alteplase combine with dabigatran etexilate in patient with acute submassive pulmonary embolism

ZHANGCai-xia.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theThirdPeople’sHospitalofHubeiProvince,WuhanHubei430000,China

Objective To evaluate the clinical effect of alteplase combine with dabigatran etexilate in treatment of patient with acute submassive pulmonary embolism. Methods 65 patients with acute submassive pulmonary embolism were randomly divided into the control group (n=32) and the treatment group (n=33). The control group was

dabigatran etexilate pills for treatment while the treatment group received alteplase before taking dabigatran etexilate pills. The treatment lasted for 3 month. Results In total effective rate, in control group 84.4% and treatment group 84.8%, which has no significant difference between both group(P>0.05). The the impro effect of PaO2, PaCO2, Pa (A-a)O2), embolization area, D-D, CtnI, BNP in treatment group were significantly superior than control(P<0.05). Conclusion Alteplase combine with dabigatran etexilate in the treatment of acute submassive pulmonary embolism effectively relieve dyspnea rapidly, reduce pulmonary artery pressure and make embolized blood vessels recanalized. The treatment has a definite therapeutic effect and there is no evidence show the treatment will increase the risks of bleeding.

alteplase; dabigatran texilate; acute submassive pulmonary embolism; thrombolysis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.015

430000 湖北 武汉，湖北省第三人民医院呼吸内科

2016-10-26]