索菲布韦联合普通IFN和利巴韦林治疗1b型丙肝患者的疗效观察

杨红梅，周斌泉，尧敏之

（抚州市第一人民医院感染科，江西 抚州 344000）

索菲布韦联合普通IFN和利巴韦林治疗1b型丙肝患者的疗效观察

杨红梅，周斌泉，尧敏之

（抚州市第一人民医院感染科，江西 抚州 344000）

目的 探讨索菲布韦联合普通干扰素（Interferon IFN）和利巴韦林在1b型丙肝患者治疗中的临床效果，为1b型丙肝患者选取最优的治疗方案。方法收集自2015年4月～10月在抚州市第一人民医院感染科进行1b型丙肝治疗的患者90名作为本次研究的观察对象，根据给药方式分为3组：对照A组30例：进行索菲布韦+利巴韦林治疗，治疗时间为24周；对照B组30例：普通IFN+利巴韦林治疗，治疗时间48周；治疗组30例：索菲布韦+普通IFN+利巴韦林治疗，治疗时间为24周。分别在治疗0周、4周、12周、治疗结束时、治疗结束后12周、24周行丙肝高灵敏度RNA测定。并比较3组患者在治疗中的疗效差异、观察不良反应。结果接受索菲布韦治疗的治疗组与对照组A治疗效率分别为93.33%、90%明显高于对照组B的66.67%（P＜0.05），在治疗过程中对照组A不良反应最少。结论索菲布韦联合普通IFN和利巴韦林治疗1b型丙肝患者的临床效果优于传统治疗方案干扰素+利巴韦林，且不良反应少，在治疗丙型肝炎中具有一定的临床价值。

索菲布韦；IFN；利巴韦林；1b型丙肝

丙型病毒性肝炎（简称丙肝），是由丙型肝炎病毒（HCV）感染而引起的疾病，该病的发病隐匿，且呈持续进展性发展[1]。目前国际医学公认且普遍使用的治疗丙肝患者的方案为：聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林[2]。但该方案在治疗过程中患者常会出现脱发、骨髓抑制、抑郁、流感样症候群等不良反应及耐受差的表现，患者的治疗过程常常因此中断，治疗效果不理想[3]。本文对索菲布韦联合普通IFN和利巴韦林在1b型丙肝患者治疗中的临床效果进行观察比较，旨在为不适宜进行干扰素治疗的患者提供临床参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集自2015年4月～10月在抚州市第一人民医院感染科进行1b型丙肝治疗的患者90名作为本次研究的观察对象，患者年龄30～61岁，平均年龄（46.7±5.3）岁，病程4～20年。均为女性患者。根据给药方式分为3组，每组30名。治疗组：年龄34～61岁，平均年龄（46.2±4.7）岁，病程6～17年。均为女性患者。对照组A：年龄32～58岁，平均年龄（45.3±4.2）岁，病程4～20年。均为女性患者。对照组B：年龄30～60岁，平均年龄（47.1±3.6）岁，病程5～19年,均为女性患者。本次研究对象均在治疗前进行肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖、尿常规、眼底的检查，基因检测分型为：1b型丙型病毒性肝炎，符合中华医学会丙肝防治指南(2004年)标准的诊断[4]及参照2015年欧州丙肝治疗指南。

1.2 方法 药品及使用方法 索菲布韦（美国吉利德公司），每片400 mg。治疗方法：口服，1天1片，空腹或随餐服用。普通干扰素（IFN）（凯因益生，中国北京凯因科技有限公司）。治疗方法：皮下注射500万U，隔日1次。利巴韦林（广东南国药业有限公司）。治疗方法：口服，15 mg/（kg·d）。

治疗组与对照组A患者在开始服用索菲布韦10天后行血常规、HCV-RNA、小肝肾功能检查，后每月进行血常规、HCVRNA、小肝肾功能、游离甲状腺功能检查，治疗时间为24周，观察不良反应及疗效。对照组B患者每月进行血常规、HCVRNA、小肝肾功能、游离甲状腺功能检查，治疗时间为48周，观察不良反应及疗效。

以上3组患者分别在0周、4周、12周、治疗结束时、治疗结束后12周、24周行丙肝高灵敏度RNA测定。比较3组患者在治疗期间的疗效、不良反应及停药后24周的疗效差异，及时整理材料、统计、比较分析结果。

1.3 统计学方法 以上所得数据均通过SPSS18.0软件进行处理分析，计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 停药后3组患者治疗效果比较 经比较，停药后接受索菲布韦治疗的治疗组与对照组A治疗效率分别为93.33%、90%明显高于对照组B的66.67%（χ2=9.1200，P=0.0105），治疗中对照组A不良反应最少。在治疗结束后治疗组患者的SVR获得率也高于对照组A与对照组B（P＜0.05）。

表1 停药后3组患者治疗效果比较

3 讨论

丙型肝炎病毒根据遗传变异性可分为6种基因型，我国以1b和2a亚型多见[5]。据统计我市丙肝患者的年龄偏大，大多数在50岁以上，基础病多，耐受性差且很多患者已进入肝硬化失代偿期。不适用于我国FDA目前批准的治疗方案干扰素+利巴韦林标准化治疗。干扰素作为目前临床治疗丙肝的常用药物，可以通过阻止病毒基因的复制及表达、并对宿主免疫功能调节达到抵抗病毒的目的，相较核苷类治疗药物来说，干扰素的抗病毒治疗效果更强，且治疗复发率低、耐药性也不易产生。但是近年来的临床进展表明，干扰素治疗中也会出现发热、乏力、头痛等流感样症候群表现，给患者的消化系统、造血系统、神经系统等带来极大伤害。贾俊洋等对干扰素治疗丙肝患者的不良反应进行了观察，结果显示40名患者中，出现白细胞降低的20位、血小板降低的13位、甲状腺功能亢的2位，对出现不良反应的患者进行停药及相关治疗后，症状明显减轻[6]。研究表明，利巴韦林可通过直接或间接作用影响宿主免疫反应，进而起到抗病毒的作用。利巴韦林联合干扰素治疗丙型肝炎始于1998年，临床研究表明利巴韦林联合干扰素治疗丙型肝炎疗效确切，但在肝移植后丙型肝炎复发患者、基础疾病多的患者中治疗效果相对较差。

索菲布韦[7]是2013年美国食品药品监督管理局批准的一种 HCV聚合酶抑制剂，与其作用机制相同的药物因毒性问题而在临床试验过程中终止或延迟因此索菲布韦是以NS5B聚合酶为靶点的唯一上市品种。索菲布韦可通过作用于病毒 RNA复制的核苷酸类似物 NS5B聚合酶位点，起到中止病毒复制的作用。在现有临床研究中取得较好的治疗效果，且安全性较好，对神经、心血管或呼吸系统的功能副作用极小，不增加心律失常的风险。在与其他直接抗病毒药物的联合作用中也暂未发现拮抗作用，例如：在327名未曾接受过抗病毒治疗的HCV患者中应用索菲布韦、pegIFN和利巴韦林的联合治疗，治疗12周后，持续病毒应答率(SVR)达到 90%，治疗效果良好[8]。而且目前美国FDA已通过了索菲布韦联合西咪匹韦用于治疗慢性丙肝患者，这是一种不包括干扰素和利巴韦林的治疗方案[9]。此外，索菲布韦与，索非布韦还可与其它直接抗病毒药物（DAAs）药物联合应用，例如索菲布韦与NS5A抑制剂雷迪帕韦的联合治疗丙型肝炎的应用研究中，研究的4组患者中，治疗12周及24周后，SVR率均达到了97%以上[10]。可见索菲布韦与其它药物联合作用的治疗效果及安全性等都值得期待。目前索菲布韦在我国尚未上市，所以并没有大规模使用。张静[11]等人报道了1例通过索非布韦（100 mg）＋利巴韦林（1 000 mg）治疗肝移植术后丙肝复发的男性患者，服药两周后复查HCV RNA定量 ＜103 IU/mL,肝功能示AST 12 U/L。ALT 18 U/L，白蛋白44 g/L。血常规示红细胞3.9×1012/L，白细胞6.0× 109/L，血小板81×109/L，表明肝肾功能指标均正常。此后继续进行为期12周的治疗，截至停药8周时，患者HCV RNA定量持续 ＜103 IU/mL。张敏、苏海滨等报道了索菲布韦联合息米普韦或ledipas治疗丙型肝炎肝硬化和肝移植术后丙肝复发的患者，结果显示治疗的14位患者均在用药后获得了SVR，且肝功能有所恢复，治疗过程中仅有轻微不良反应症状如关节痛、头痛、乏力[12]。美国吉利得公司对索菲布韦进行的临床Ⅲ期NEUTRINO试验表明，用索非布韦＋聚乙二醇干扰素＋利巴韦林联合治疗12周后，总SVR率达90.2%。证明索菲布韦联合其他常用抗病毒药物在治疗丙肝及治疗复发患者中具有一定的临床意义。

本研究选择2015年4月～10月在抚州市第一人民医院感染科进行1b型丙肝治疗的患者90名作为研究的观察对象，在治疗中不断评测患者的血常规HCV-RNA、小肝肾功能、游离甲状腺功能，在治疗结束后索菲布韦、利巴韦林、普通干扰素三药联合组，患者治疗中出现不耐受现象的患者很少仅为2名、12周与24周患者SVR获得率明显高于传统治疗方案干扰素+利巴韦林治疗组，且治疗时间仅为24周。治愈率达到93.33%，明显高于对照组B的治愈率66.67%。且索菲布韦联合利巴韦林及普通干扰素治疗中，出现恶心、呕吐、眩晕等不良症状较少。因此本次临床观察证明应用索菲布韦、利巴韦林、普通干扰素共同治疗1b型丙肝患者具有重要的临床价值。索非布韦自2013年12月在美国上市以来，引起人们的广泛关注，目前临床研究多在高加索人中进行，在亚裔丙型肝炎患者中尚没有进行足够的临床试验，因此在应用索非布韦进行丙肝治疗的患者中，为保证患者安全，治疗中对不良反应及血常规的监测必不可少。

[1]陈国凤,李冰.慢性丙型肝炎病毒感染治疗进展及展望[J].医学研究杂志,2015,44(10):1-4

[2]罗生强.慢性丙型肝炎治疗进展与展望[J].传染病信息, 2014,27(4):193-197.

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[5]周辛波.全球抗丙肝药物市场纵观[J].临床药物治疗杂志, 2015,13(6):91.

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[7]苏迎盈,刘慧鑫,汪宁.中国丙型肝炎病毒基因型分布[J].中华流行病学杂志,2013,34(1):80-84.

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[11]张静,张胥丰,刘学民，等.索非布韦联合利巴韦林治疗肝移植术后丙型病毒性肝炎复发：附1例报告[J].器官移植,2016,7 (1):61-63.

[12]张敏,苏海滨,周双男，等.直接作用抗病毒药物治疗丙型肝炎肝硬化和肝移植术后丙型肝炎复发的初步临床观察[J].传染病信息,2015,28(5):284-287.

Observation of the curative effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis C

Yang Hong-mei，Zhou Bin-quan，Yao Min-zhi
（Department of infectious diseases in Fuzhou First People's Hospital，Fuzhou，Jiangxi，344000，China）

Objective To explore the curative effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis C.MethodsSelected 90patients with type 1b hepatitis C in our Hospital and divided into 3 groups:control group A(n=30):Sophie Bouvet plus ribavirin treatment，24 weeks of treatment time;30 cases in control group B:ordinary IFN plus ribavirin treatment，48 weeks of treatment time;30 cases in the treatment group:Sophie Bouvet+ordinary IFN plus ribavirin treatment，24 weeks of treatment time.After treatment for 0 weeks，4 weeks，12 weeks，at the end of treatment and after treatment for 12 weeks，24 weeks determined HCV with high sensitivity RNA.Compared the three groups of curative effect differences，observed adverse reactions.ResultsThe efficiency of Group A and the treatment group were 93.33% and 90%respectively，higher than that in the control group(66.67%)(P＜0.05)，The adverse reactions were the least in Group A.ConclusionThe effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis Cis superior to the traditional treatments interferon plus ribavirin，with less adverse reactions.

Sofosbuvir;IFN;Ribavirin;Type 1b hepatitis C

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.028