血清髓鞘碱性蛋白在肺癌脑转移患者中的表达及临床意义

施华球，谢瑞莲，鄢俊，陈悦，卢增红，吴隆秋，衷敬华

(江西赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西 赣州 341000)

血清髓鞘碱性蛋白在肺癌脑转移患者中的表达及临床意义

施华球，谢瑞莲，鄢俊，陈悦，卢增红，吴隆秋，衷敬华

(江西赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西 赣州 341000)

目的 探讨血清MBP蛋白在肺癌脑转移早期诊断的辅助作用和对生存预后的影响。方法采用ELISA法检测肺癌脑转移组76（例）、肺癌未脑转移组（100例）、肺部良性疾病组（100例）、健康对照组（100例）的血清MBP蛋白表达水平，比较上述各组、肺癌脑转移前后、不同大小的脑转移灶亚组的血清MBP表达差异，分析血清MBP表达与肺癌脑转移生存预后的关系。结果肺癌脑转移组血清MBP水平为(4.389±0.516）g/L，显著高于肺癌未脑转移组的（1.738±0.218）g/L、良性肺疾病组的（1.659±0.359）g/L和健康对照组的（1.629± 0.591)g/L，差异均有统计学意义（P=0.00O1)；脑转移前后血清MBP水平分别为(4.863±0.475)g/L和(2.076±0.248)g/L，两组血清MBP比较具有统计学差异（t=21.129，P=0.0001）；脑转移灶≤1 cm、1～3 cm、＞3 cm血清MBP表达水平无统计学差异（P=0.335）；肺癌脑转移组在血清MBP＞4.5 g/L和≤4.5 g/L亚组的总生存时间无统计学差异（P=0.945）。肺癌脑转移组的血清MBP在性别、年龄、病理类型和转移部位表达无统计学差异（P=0.154，P=0.586，P=0.501，P=0.239）。结论血清MBP表达水平在肺癌脑转移显著升高，可能作为肺癌脑转移早期诊断的辅助指标之一，但需要更大样本多中心研究进一步验证。

MBP蛋白；肺癌；脑转移；诊断

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，近年来我国肺癌的发病率呈持续上升趋势，其中肺癌脑转移是肺癌治疗失败及肺癌患者致死的重要原因之一。究其原因是肺癌脑转移主要依据影像学诊断，而早期较小病灶影像学上显示率较低，容易延误诊断时间，同时大部分肺癌脑转移患者无有效抗肿瘤药物治疗。因此目前广大学者致力于进一步探索肺癌脑转移转移机制，积极寻找特异性、有效的预测指标和潜在治疗靶点。

髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)在髓鞘形成和脑分化发育过程中起着重要作用，当中枢神经系统遭受损伤或患某种急性疾病时，血脑屏障受到破坏或通透性发生改变，血清中MBP的含量会明显增高。有研究表明血清MBP含量测定有助于脑实质破坏性病变和功能性疾病的鉴别[1]。本研究通过检测肺癌脑转移患者的血清MBP水平，探讨血清MBP在肺癌脑转移的早期诊断价值和预后意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2014年6月在本院病理学确诊肺癌，并且行头颅CT或核磁共振检查，分为肺癌脑转移组和肺癌未脑转移组。肺癌脑转移组患者共76例，均经头颅CT或核磁共振检查证实脑转移，男54例，女22例，年龄35～81岁，中位年龄53岁，腺癌42例，鳞癌24例，小细胞癌10例，其中单纯大脑转移50例，单纯小脑转移9例，大小脑混合转移14例，合并脑膜转移3例；肺癌未脑转移组患者共100例，均经头颅CT或核磁共振检查排除脑转移，男70例，女22例，年龄29～79岁，中位年龄57岁，腺癌50例，鳞癌41例，小细胞肺癌9例。同时收集同期肺部良性疾病患者100例，排除肺性脑病、周围性呼吸衰竭患者，其中肺炎88例，肺结核6例，炎性假瘤10例，错构瘤2例，男58例，女42例，年龄17～84岁，中位年龄42岁。由我院健康体检中心提供健康人员100例设立为对照组，男59例，女41例，年龄18～68岁，中位年龄38岁。所有入选患者或健康对照均排除既往或目前存在中枢性系统疾病或损伤，并入组前均签署知情同意书，并且本研究已获得本院医学伦理委员会审批通过。

1.2 MBP检测方法 抽取待检者空腹静脉血5 mL，30 min自然凝固，在转速2 000～3 000 r/min的速度下离心20 min，取分离的血清，放至-70℃冰箱储存。MBP检测所有操作步骤严格按试剂和仪器说明书进行，对于超过试剂线性范围的样本用试剂盒内的样本稀释液稀释后重测，其结果乘以稀释倍数。血清MBP采用酶联免疫吸附试验（ELISA）在全自动酶检测仪系统测定，人MBP ELISA定量试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.3 临床随访 对于肺癌脑转移和肺癌未脑转移两组病例，入组后每3个月全面复查，包括头颅CT/MRI、胸CT、腹部B超以及全身ECT，有条件可全身PET/CT检查，评价病情，随访18个月，记录总生存期（Overall survival,OS），定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计分析。各组血清MBP检测数据采用“±s”差表示，采用单因素方差分析（oneway ANOVA）比较各组数据的差异性，方差齐时采用LSD法比较组间数据的差异性，反之方差不齐时采用Tamhane法比较组间数据的差异性；采用配对t检验比较配对数据的差异；采用Kaplan-Meier法分析各组生存情况。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清MBP表达的比较 肺癌脑转移组血清MBP水平为（4.389±0.516）g/L，显著高于肺癌未脑转移组的（1.738±0.218）g／L、良性肺疾病组的（1.659±0.359）g/L和健康对照组的（1.629±0.591）g/L，差异均有统计学意义（P=0.00O1)；肺癌未脑转移组与良性疾病组肺癌组、健康对照组血清MBP水平比较差异无统计学意义（P=0.316和P= 0.386）；良性肺疾病组与健康对照组血清MBP水平比较也无统计学差异（P=0.998)。

2.2 肺癌脑转移前后血清MBP表达的比较 在肺癌组患者入组后20例出现脑转移，脑转移前后血清MBP水平分别为（4.863±0.475）g/L和（2.076±0.248）g/L，两组血清MBP比较具有统计学差异（t=21.129，P=0.0001）。

2.3 血清MBP在肺癌脑转移中性别、年龄、病理类型、转移部位的表达 血清MBP在男性与女性组比较无显著统计学差异（t=-0.379，F=2.071，P=0.154）；MBP表达在≤中位年龄53岁与＞中位年龄53岁两组比较无统计学差异（t=0.533, F=0.299,P=0.586）；在腺癌、鳞癌、小细胞癌中MBP表达比较也显示无统计学差异（P=0.501）；在单纯大脑转移、单纯小脑转移、混合转移、脑膜转移部位中血清MBP表达比较仍显示无统计学差异（P=0.239）。

2.4 脑转移灶大小与血清MBP表达的关系 在肺癌脑转移组中脑转移灶≤1 cm、1～3 cm、＞3 cm 3组血清MBP表达水平分别是（4.195±0.689）g/L、（4.414±0.628）g/L、4.402± 0.345）g/L，比较3组患者血清MBP表达无统计学差异（P=0.335）。

2.5 血清MBP表达与肺癌脑转移患者生存预后的关系以血清MBP为4.5 g/L为临界值，记录肺癌脑转移血清MBP＞4.5 g/L和≤4.5 g/L亚组的生存情况，比较两亚组的总生存时间无统计学差异（P=0.945）。见图1。

图1 肺癌脑转移患者不同血清MBP表达的生存（OS）情况Figure 1 Survival rate(OS)of different serum MBP expression in lung cancer patients with brain metastases

3 讨论

肺癌约有23%的肺癌以脑部为首发转移部位，并且有将大概50%的肺癌在不同期别转移至脑部，同时有一半左右的脑转移瘤来源于肺癌[2-3]。肺癌脑转移在肺腺癌最多见。发生脑转移者自然病程为4周，虽然接受了化疗、放疗以及各种综合治疗，但是中位生存期仅为3～10个月[4]，结果仍然不尽人意。而其主要原因就是肺癌脑转移早期诊断困难，并且大部分肺癌脑转移患者无有效药物治疗。所以积极寻找早期诊断肺癌脑转移的指标或方法是目前研究热点。

MBP是脊椎动物中枢神经系统少突细胞和周围神经系统雪旺细胞合成的一种强碱性膜蛋白，含有多种碱性氨基酸。研究表明：MBP在髓鞘形成和脑分化发育过程中起着重要作用，当中枢神经系统遭受损伤或患某种急性疾病时，血脑屏障受到破坏或通透性发生改变，血清中MBP的含量会明显增高。国内外学者对脑外伤、脑血管疾病、多发性硬化症、脑炎和脑膜炎等中枢神经系统疾病进行MBP含量测定，认为髓鞘蛋白可释放到脑脊液或血液，并可作为判断中枢神经系统破坏程度的指标，对判断病情严重程度和预后有重要意义[5-7]。

当肺癌脑转移后，因脑血流和代谢变化、脑水肿形成等引起中枢神经系统继发性损害，加重了血一脑屏障功能的损伤，可能使血中MBP持续保持在较高水平。研究发现免疫组化检测发现MBP能在人肺腺癌细胞株A549中表达，说明MBP与人肺腺癌细胞株A549生长有关，因此推测肺癌细胞可能发生了雪旺细胞分化，具有嗜神经组织特性，对中枢神经系统具有很好的亲和力，成为肺癌转移的原因之一[8]。本研究发现肺癌脑转移组的血清MBP水平明显高于未转移组、肺部良性疾病组和健康对照组（P＜0.05），并且在脑转移前后配对比较中也证实此点，但是血清MBP表达与脑转移灶大小、生存预后无相关性，因此检测血清MBP表达水平有望作为肺癌脑转移的预测因子之一。徐春华等[9]发现肺癌脑转移组的血清MBP的水平显著高于肺癌组、良性肺疾病组和健康对照组，但肺癌组与良性肺疾病组和健康对照组的差异均无统计学意义，提示血清MBP在肺癌脑转移中有一定的特异性，并且不受肺癌原发灶组织的影响。同时根据瘤体大小分组检测血清MBP，结果提示血清MBP水平与肺癌脑转移瘤体大小无关。最终认为血清MBP水平对于诊断肺癌脑转移有重要的提示作用，有望成为肺癌脑转移的辅助诊断指标之一。2015年Liu等[10]也证实血清MBP表达水平与肺癌脑转移相关，与脑转移灶大小无关。但是本研究显示肺癌脑转移血清MBP表达水平在患者性别、年龄、病理类型以及转移部位无显著表达差异。

因此，本研究初步证实肺癌脑转移患者的血清MBP表达水平明显升高，可能作为肺癌脑转移的早期辅助诊断指标之一，但是需要更大样本和多中心研究进一步验证此结论。

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[9]徐春华,于力克,张宇，等，肺癌脑转移患者血清髓鞘碱性蛋白水平变化及其临床意义[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（1）：56-58.

[10]Liu W，Zhao J,Wei Y.Association between brain metastasis from lung cancer and the serum level of myelin basic protein[J].Experimental&Therapeutic Medicine,2015,9(3):1048-1050.

Expression and clinical significance of serum myelin basic protein in patients with brain metastases of lung cancer

Shi Hua-qiu,Xie Rui-lian,Yan Jun,Chen Yue,Lu Zeng-hong,Wu Long-qiu,Zhong Jing-hua
(Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College,Ganzhou,Jiangxi,341000,China)

Objective To investigate the role of serum MBP protein in early diagnosis of lung cancer with brain metastasis and its effect on prognosis.MethodsELISA method was used to detect the expression level of serum MBP protein in 76 cases of lung cancer with brain metastasis group(Lung Cancer Group)(n=100),lung benign disease group(n=100)and healthy control group(n=100),The expression of MBP in the brain metastases of different groups before and after metastasis was compared，The relationship between the expression of serum MBP and the prognosis of lung cancer with brain metastasis was analyzed.ResultsThe level of serum MBP in lung cancer brain metastasis group was(4.389±0.516)g/L,was significantly higher than that of the lung cancer without brain metastasis group(1.738±0.218)g／L,Benign lung disease group(1.659±0.359)g/ L and healthy control group of(1.629±0.591)g/L,the difference was statistically significant(P=0.0001),The serum MBP levels before and after brain metastases were(4.863±0.475)g/L and(2.076±0.248)g/L,respectively.The serum MBP levels of the two groups were statistically different(t= 21.129,P=0.0001)，Brain metastases less than 1cm,1～3 cm,3 cm,three groups of serum MBP expression level was not statistically significant(P= 0.335)，Survival time was no significant difference(P=0.945)in serum MBP in Lung cancer with brain metastasis group the total between 4.5g/L and less than 4.5g/L subgroup.There was no significant difference in the expression of serum MBP in patients with lung cancer brain metastasis in sex, age,pathological type and metastasis site(P=0.154,P=0.586,P=0.501,P=0.239).ConclusionThe expression level of MBP in lung cancer was significantly increased,which may be used as an auxiliary index for early diagnosis of lung cancer with brain metastasis.But it need a larger sample of multicenter studies to further validation.

MBP protein;Lung cancer;Brain metastasis;Diagnosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.003

江西省卫生厅科技计划（20143129）

谢瑞莲，E-mail：xieruilian163@163.com