周辉,王岚峰
(1.齐齐哈尔第一机床厂职工医院内五科,黑龙江 齐齐哈尔 161005;2.哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,黑龙江哈尔滨 150001)
阿托伐他汀对急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后患者血糖的影响研究
周辉1,王岚峰2
(1.齐齐哈尔第一机床厂职工医院内五科,黑龙江 齐齐哈尔 161005;2.哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,黑龙江哈尔滨 150001)
目的 探究阿托伐他汀钙片对行急诊经皮冠状动脉支架置入术(percutaneous coronary intervention,PCI)的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者和STEMI伴有2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus,T2DM)患者血糖代谢的影响。方法选取哈尔滨医科大学第一临床医学院CCU病房2015年7月~2015年12月之间确诊为急性STEMI且行急诊PCI术的患者200例,通过回顾性统计分析,分成非T2DM组(158例)以及T2DM组(42例),入院后即给予阿托伐他汀钙片40 mg睡前口服,1次/d,以入院第二日清晨抽取肘静脉血化验的空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)和糖化血红蛋白A1c(Glycated hemoglobin A1c,HbA1c)值为基线,分别于1个月和3个月后在本院门诊心梗随访诊室复查FPG与HbA1c,然后同住院时的基线值实行对比,评估阿托伐他汀钙片对行急诊PCI术的STEMI患者血糖代谢的影响。结果服用阿托伐他汀钙片1个月后,非T2DM组患者FPG值由(6.66±2.63)mmol/L降至(5.42±1.05)mmol/L,HbA1c由(5.56±0.37)%升至(5.61±0.40)%,服药3个月后FPG值由(5.42±1.05)mmol/L升至(5.63±1.12)mmol/L,HbA1c由(5.61± 0.40)%升至(5.74±0.51)%;T2DM组患者FPG值由(10.83±4.33)mmol/L降至(8.51±1.40)mmol/L,HbA1c由(7.60±1.45)%升至(7.71± 1.50)%,服药3个月后FPG值由(8.51±1.40)mmol/L升至(8.73±2.12)mmol/L,HbA1c由(7.71±1.50)%升至(7.76±1.53)%,然而上述差别无显著性统计学意义。结论行急诊PCI术的STEMI及STEMI伴T2DM患者,口服中等剂量阿托伐他汀钙片3个月后空腹血糖与基线值比较有所下降,但与1个月时的空腹血糖水平比较有升高趋势。
阿托伐他汀钙片;急性ST段抬高型心肌梗死;经皮冠状动脉支架置入术;2型糖尿病;空腹血糖;糖化血红蛋白
2014年中国心血管病报告估计全国有心血管疾病患者2.9亿,且发病率在逐渐升高,心血管病死亡是城乡居民死亡的首要原因[1],已成为严重的公共卫生问题。大量的循证医学证据夯实了他汀类药物在心血管病一级和二级预防中不可替代的地位。虽然他汀类药物在心血管疾病预防上的疗效具有明确的证据,但是就他汀治疗的不良反应仍然有持续强烈的争论。有关他汀用药过量被关注,相反地,应当他汀治疗的患者由于不良事件的错误报道被取消治疗同时也被关注[2-3]。一个潜在的不良影响是增加糖尿病风险。本文以行急诊PCI术的STEMI病人患者和STEMI伴T2DM病人患者为研究目标,通过对比两组病人患者用药之前和之后FPG及HbA1c浓度的改变,探讨阿托伐他汀钙片对血糖代谢的影响,以期为心血管领域的临床医师提供参考。
1.1 临床资料 连续入选2015年7月~2015年12月于哈医大一院CCU病房住院的急性STEMI患者200例,入院后行急诊PCI术。根据有无糖尿病将急性STEMI患者分为两组:非T2DM组,共158例,其中男111例,女47例,年龄(58.66± 11.99)岁。T2DM组,共42例,其中男28例,女14例,年龄(60.57±10.74)岁。两组临床资料比较差异无统计学意义,具有可比性。
1.2 纳入排除标准
1.2.1 纳入标准 根据2012年ESC/AHA/WHF/ACCF第三版心肌梗死通用定义[4],住院期间血清心肌坏死生物标志物(主要为cTnI或者cTnT)水平增高和(或)升高后降低,至少有一次检测值超过正常参考值上限第99百分位数,且心电图上有新发的或疑似新发的2个或2个以上相邻导联的ST段抬高或新发的左束支传导阻滞。根据中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[5]的诊断标准,糖尿病典型症状(多食、多饮、多尿和体质量减轻)加随机静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/ L,或空腹血糖≥7.0 mmol/L,无糖尿病典型症状者需改日重复检测,或者有明确糖尿病史。
1.2.2 排除标准 (1)住院前1个月内曾服用过烟酸类、他汀类或其他的调脂药物;(2)不同意行急诊PCI术的患者;(3)正在使用激素治疗的患者;(4)甲状腺功能异常患者;(5)恶性肿瘤患者;(6)严重血液系统疾病;(7)自身免疫及风湿性疾病;(8)严重肝肾功能衰竭患者;(9)失访患者。
1.3 研究内容 所有入选患者在住院后即给予阿托伐他汀钙片40 mg睡前口服,1次/d,第2天清晨空腹抽取肘静脉血行FPG及HbA1c测定。所有患者均常规使用冠状动脉疾病二级预防药物,伴有T2DM的患者给予常规口服降糖药和(或)皮下注射胰岛素治疗。为了消除T2DM使用药物对FPG和HbA1c的作用,本实验T2DM患者本身使用药物与剂量在观察时期维持原样。以住院时化验的FPG和HbA1c值当作基线,把口服阿托伐他汀钙片1个月和3个月后在本院门诊心梗随访诊室复查的FPG和HbA1c值和基线对比,研究阿托伐他汀钙片对行急诊PCI术的STEMI患者FPG和HbA1c的影响。
1.4 统计学方法 所有统计学分析均采用SPSS19.0统计分析学软件进行统计分析,计量资料使用“±s”表示,两组均值间的比较采用t检验,以P<0.05表示差异有统计学意义。
口服阿托伐他汀钙片1个月和3个月后,非T2DM组与T2DM组患者FPG与HbA1c浓度和基线对比差异无统计学意义。见表1、表2。
表1 非T2DM组用药前与用药1个月和3个月后FPG与HbA1c值对比(±s)Table 1 Comparison of FPG and HbA1c values between 1 month and 3 months after treatment in non-T2DM group(±s)
表1 非T2DM组用药前与用药1个月和3个月后FPG与HbA1c值对比(±s)Table 1 Comparison of FPG and HbA1c values between 1 month and 3 months after treatment in non-T2DM group(±s)
时间用药前用药1个月后用药3个月后P值FPG(mmol/L) 6.66±2.63 5.42±1.05 5.63±1.12 0.25 HbA1c(%) 5.56±0.37 5.61±0.40 5.74±0.51 0.17
表2 T2DM组用药前与用药1个月和3个月后FPG与HbA1c值对比(±s)Table 2 Comparison of FPG and HbA1c values between T1DM and 1 month and 3 months after treatment in T2DM group(±s)
表2 T2DM组用药前与用药1个月和3个月后FPG与HbA1c值对比(±s)Table 2 Comparison of FPG and HbA1c values between T1DM and 1 month and 3 months after treatment in T2DM group(±s)
HbA1c(%) 7.60±1.45 7.71±1.50 7.76±1.53 0.15时间用药前用药1个月后用药3个月后P值FPG(mmol/L) 10.83±4.33 8.51±1.40 8.73±2.12 0.28
3.1 他汀类药物与高血糖的关系 在一级预防他汀类药物的使用理由中报道了增加糖尿病的风险:一个评估瑞舒伐他汀的介入试验(JUPITER),一个瑞舒伐他汀在C-反应蛋白升高人群中的试验,在他汀治疗组中有3%的参与者发展成糖尿病,在安慰剂组中有2.4%的参与者发展成糖尿病[6]。后来的他汀类药物试验荟萃分析报道了增加糖尿病的风险[7-8],并且观察性研究也报道了增加糖尿病的风险[9]。在2012年美国食品和药品监督管理局要求药品安全标签被修订指出增加糖尿病风险[10]。这些资料也已经提高了在他汀治疗开始已经有糖尿病的患者关于对糖尿病潜在不利影响的关注。最近,一项来自于他汀试验有关糖化血红蛋白A1c的已发布治疗组汇总数据的综合分析认为,在糖尿患者群中他汀类药物对糖化血红蛋白A1c的影响平均很小[11]。在治疗开始非糖尿病患者的阿托伐他汀试验分析中,那些新发展为2型糖尿病的患者更有可能患有基线高血压、正在使用β受体阻滞剂以及具有更高的空腹血糖、体重指数、血白细胞计数、收缩和舒张压、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比例、甘油三酯水平和更低的高密度脂蛋白胆固醇浓度[12]。在JUPITER试验中,使用他汀类治疗增加的糖尿病风险仅在开始既有最少一个糖尿病风险的人群中观察到[13]。新近Livingstone SJ[14]等从个体层面研究分析发现,持续使用他汀类药物并不会增加高血糖进展,而且高血糖对使用他汀后心血管疾病风险降低的程度没有影响。
3.2 他汀类药物可能导致高血糖的机制 目前尚不清楚他汀类药物导致高血糖的具体机制,文献报道可能为以下几个原因。
3.2.1 抑制胰岛素的合成和分泌 Yada等[15]于1999年使用老鼠的胰岛B细胞研究发现辛伐他汀通过阻滞L型钙离子通道抑制葡萄糖诱导的细胞内钙离子信号和胰岛素分泌。Zhou等[16]于2014年使用老鼠MIN6细胞研究辛伐他汀对葡萄糖代谢的影响时发现,辛伐他汀可以增加ATP敏感性钾离子电流并降低L型钙离子电流,通过降低MIN6细胞糖代谢抑制胰岛素合成和分泌。
3.2.2 导致胰岛素抵抗 Chamberlain[17]于2001年研究发现洛伐他汀治疗导致3T3-L1脂肪细胞胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白4(Glut4)下调以及葡萄糖转运蛋白1(Glut1)上调,这些蛋白质表达的变化与胰岛素刺激的葡萄糖转运被显著抑制有关,但是这种影响可以由甲羟戊酸逆转,洛伐他汀对细胞胆固醇水平没有影响,这表明抑制类异戊二烯的生物合成可以导致3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗。Koh等[18]于2010年研究发现尽管阿托伐他汀治疗有利于降低高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B,但是可以导致与胰岛素抵抗和外周血糖升高一致的空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白水平显著升高。2013年Koh等[19]使用瑞舒伐他汀和普伐他汀进行的一项随机、单盲、安慰剂对照、平行研究发现,与基线相比,瑞舒伐他汀治疗可以显著增加空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白水平,并且降低血浆脂联素水平和胰岛素敏感性。相比之下,普伐他汀治疗可以显著降低空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白水平,并且增加血浆脂联素水平和胰岛素敏感性。同年,Aquirre等[20]在代谢综合征模型中研究几种不同他汀类药物增加身体和肝脏脂肪沉积时发现,所有他汀类药物,除辛伐他汀以外,均可以使胰岛素抵抗恶化。
由此可见,他汀类药物对胰岛素抵抗的影响目前尚有争议,急切需要多中心、大规模的临床和基础研究来要明确他汀类药物是否对胰岛素抵抗有影响,是哪种影响,以及产生影响的机制是什么。
3.2.3 诱导胰岛B细胞凋亡 近些年的研究表明内质网应激和炎症反应通过诱导胰岛B细胞凋亡在胰岛素抵抗和2型糖尿病中扮演着重要角色[21-22]。2011年von Eckardstein等[23]在研究脂蛋白和胆固醇与2型糖尿病的发病机制时发现,低密度脂蛋白通过低密度脂蛋白受体依赖的和独立的机制分别抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌和B细胞增殖,载脂蛋白A-1和高密度脂蛋白通过与ABCA1,ABCG1或SR-BI相互作用刺激胰岛素分泌并且抑制B细胞凋亡。在2型糖尿病的情况下,因为胰岛B细胞内的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶被他汀类药物抑制,可导致低密度脂蛋白受体上调,被摄入细胞内的氧化低密度脂蛋白通过降低连接蛋白36含量促进胰岛B细胞功能障碍和凋亡[24]。
3.3 他汀类药物与心血管疾病 目前研究的调查结果表明血清氧甾酮与冠状动脉狭窄严重程度显著相关,研究还证实接受阿托伐他汀治疗与血清氧甾同水平的显著降低有关[25]。2013年Kanaki等[26]使用双盲、随机、安慰剂对照的方法研究显示低剂量(10 mg)阿托伐他汀治疗可以改善动脉僵硬度并且表现出中心大动脉压力的降低,这些效果可以表明使用他汀观察到的心血管危险降低的潜在机制。同年,Li等[27]研究发现行经皮冠状动脉介入治疗的稳定型心绞痛患者,给予高剂量阿托伐他汀预处理,可以显著降低炎症、血小板活化和严重不良心脏事件发生率。第二年,Su等[28]研究发现,强化阿托伐他汀治疗可能通过抑制CD4+T淋巴细胞中PDCD4的表达降低不稳定型心绞痛患者PCI术后心肌炎症反应。上述研究已经表明,在稳定性冠状动脉疾病和急性冠脉综合征患者中给予负荷剂量(80 mg/d)阿托伐他汀已经被证实是有益的。Liu等[29]研究表明,STEMI患者在行急诊PCI术前给予负荷剂量阿托伐他汀治疗,可以通过降低超敏C反应蛋白、B型钠尿肽和基质金属蛋白酶9的血浆水平来减少炎症反应和心肌功能障碍。Wang等[30]于2015年的研究显示了令人信服的证据,阿托伐他汀可以高效地降低血清超敏C反应蛋白和总胆固醇水平并且降低心房颤动复发率。近日美国预防服务工作组在线发布成人他汀治疗推荐意见草案,指出在心血管疾病危险增加但此前无心血管事件的成年人中,他汀治疗与全因和心血管死亡危险及心血管事件发生危险下降相关[31]。一项对年龄≥40岁、接受他汀治疗的67.5万丹麦人群的研究发现,与他汀类药物相关的负面新闻报道或与早期他汀停用有关,早期停用他汀可能与心肌梗死和心血管疾病死亡危险增加相关[32]。
鉴于本组研究样本量比较少,观察时期比较短,且急性STEMI患者常有应激性血糖升高,导致基线血糖偏高,所以本研究结果仅供医学工作者参考,他汀类药物对行急诊PCI术的STEMI患者血糖代谢的影响尚需进一步研究。由于动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者使用他汀类药物治疗获益显著,而新发2型糖尿病的危险明显低于其心血管的保护作用[33],所以不建议停用他汀类药物,除非患者有禁忌证。
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Influence of atorvastatin on glycometabolism of patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction of undergoing percutaneous coronary intervention
Zhou Hui1,Wang Lan-feng2
(1.Department of Cardiology,Qiqihar First Machine Tool Plant Hospital,Qiqihar,Heilongjiang,161005,China;2.Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,China)
Objective To investigate the influence of atorvastatin on glycometabolism in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI)or STEMI combined with type 2 diabetes mellitus(T2DM)of undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsTwo hundred patients with STEMI were selected in CCU ward of the first Affiliated Hospital of Harbin Medical University between July 2015 to December 2015 and all of patients were performed PCI.By retrospectively analyzed,all of patients were divided into an STEMI group(n=158)and an STEMI+T2DM group(n=42).The subjects were given oral administration of atorvastatin 40 mg q.n.from admission.The levels of fasting plasma glucose(FPG)and glycated hemoglobin A1c(HbA1c)were determined upon admission and in follow-up examination one and three months later.ResultsAfter oral administration of atorvastatin 40 mg q.n.for one months,the levels of FPG and HbA1c of patients in STEMI group declined from(6.66±2.63)mmol/L to(5.42±1.05)mmol/L,increased from(5.56±0.37)%to(5.61±0.40)%,respectively;And those of patients in the STEMI+ T2DM group declined from(10.83±4.33)mmol/L to(8.51±1.40)mmol/L,increased from(7.60±1.45)%to(7.71±1.50)%,respectively.For three months,the levels of FPG and HbA1c of patients in STEMI group increased from(5.42±1.05)mmol/L to(5.63±1.12)mmol/L,from(5.61±0.40)%to (5.74±0.51)%,respectively;And those of patients in the STEMI+T2DM group increased from(8.51±1.40)mmol/L to(8.73±2.12)mmol/L,increased from(7.71±1.50)%to(7.76±1.53)%,respectively.However,the changes were of no statistical significance.ConclusionFor undergoing emergency PCI in patients with STEMI or STEMI combined with T2DM,oral moderate-dose atorvastatin led to FPG decline comparison with baseline after three months,but the FPG levels was increased comparison with one month.
Atorvastatin;Acute ST-segment elevation myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention;Type 2 diabetic mellitus; Fasting plasma glucose;Glycated hemoglobinA1c
10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.005
周辉,E-mail:physician2003@163.com