复方蜥蜴散不同微粒组合剂对慢性非特异性溃疡性结肠炎模型大鼠组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ、细胞核转录因子Kappa Bp65信号通路的调控对诱导型一氧化氮合酶蛋白表达的影响的实验研究※

乔伊娜 朱西杰 安婷婷 张 蔷

(宁夏医科大学中医学院2015级硕士研究生，宁夏 银川 750004)

实 验 研 究

复方蜥蜴散不同微粒组合剂对慢性非特异性溃疡性结肠炎模型大鼠组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ、细胞核转录因子Kappa Bp65信号通路的调控对诱导型一氧化氮合酶蛋白表达的影响的实验研究※

乔伊娜 朱西杰△安婷婷1张 蔷1

(宁夏医科大学中医学院2015级硕士研究生，宁夏 银川 750004)

目的 探讨复方蜥蜴散不同微粒组合剂对慢性非特异性溃疡性结肠炎(CUC)模型大鼠组织中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ、细胞核转录因子Kappa B(NF-κB)p65信号通路的调控对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)蛋白表达的影响，揭示其治疗CUC的部分作用机制。方法 将84只SD大鼠随机分为空白组、模型组、柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组，每组14只。除空白组灌肠药物用0.9%氯化钠注射液0.85 mL代替，其余5组大鼠均用聚丙烯管插入大鼠肛门上段8 cm结肠内，注入5%2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)与50%乙醇混合液灌肠。造模成功后，空白组和模型组大鼠予0.9%氯化钠注射液10 mL/kg灌胃，柳氮磺吡啶片组予柳氮磺吡啶悬浊液，浓度按0.3 g/kg。复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组大鼠分别予复方蜥蜴散80目、100目、80目+100目等量混合糊剂混悬液。第15 d后麻醉全部大鼠，取结肠组织病变处包埋，应用免疫组化法检测PPARγ、NF-κBp65、iNOS在结肠组织蛋白的原位表达。结果 PPARγ、NF-KBp65、iNOS蛋白在肠黏膜炎症组织表达均为阳性表达，模型组阳性表达OD值与空白组比较差异有统计学意义(P<0.05)；柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散各治疗组阳性表达OD值与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散各治疗组阳性表达OD值与柳氮磺吡啶片组比较差异有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组阳性表达OD值与复方蜥蜴散80目+100目等量混合组比较差异有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散80目组阳性表达OD值与复方蜥蜴散100目组比较差异无统计学意义(P>0.05)。iNOS与NF-κBp65蛋白表达正相关，NF-κBp65与PPARγ蛋白表达负相关。结论 复方蜥蜴散各治疗组、柳氮磺吡啶肠溶片组治疗CUC均有效，其中以复方蜥蜴散80目+100目等量混合组疗效最佳。提示了复方蜥蜴散不同微粒组合剂对肠黏膜损伤可能具有保护修复作用，其机制可能是激活了PPARγ配体抑制调控PPARγ、NF-κBp65信号通路中iNOS蛋白的表达，进而影响CUC炎症的发生发展，PPARγ、NF-κBp65、iNOS可能是治疗CUC的靶位。

结肠炎，溃疡性；中药疗法；慢性病；投药和剂量；PPARγ；转录因子RelA；动物，实验

慢性非特异性溃疡性结肠炎(chronic nonspecific ulcerative colitis，CUC)是一种以非特异性炎症病变为主，病变部位主要限于直肠端、结肠黏膜及黏膜下层，呈连续性非节段性分布，伴有肠外多器官损害的疾病[1-2]。CUC病程漫长，病情常反复发作，其预后与结直肠肿瘤的发生高度相关[3]，属胃肠病中的难治病之一。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ是调控众多基因表达所必需的核受体，有调节炎症和细胞增殖的作用，近几年PPARγ、细胞核转录因子Kappa B(NF-κB)通路对CUC作用机制的研究成为了新热点。我们通过大量的临床应用和实验研究发现复方蜥蜴散对胃肠道溃疡、胃肠道黏膜的修复具有较好的疗效[4]，本实验应用复方蜥蜴散不同微粒组合剂对CUC模型大鼠进行治疗，从实验角度分析复方蜥蜴散不同微粒组合剂通过对PPARγ、NF-κBp65信号通路影响抑制炎症因子诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达治疗CUC的作用机制。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物 无特定病原体级(SPF级)SD大鼠84只，雄性，4～6周龄，体质量(180±20)g，由宁夏医科大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(宁)2015-0001，自由饮水，室温(20±2) ℃，湿度55%～60%，自然光照。相同条件下分笼饲养，喂饲大鼠生长维持饲料，由宁夏医科大学实验动物中心提供。

1.1.2 主要实验药品及试剂、仪器 2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)由成都化工股份有限公司提供；柳氮磺吡啶肠溶片(上海信谊嘉华药业有限公司，国药准字H31020557)；复方蜥蜴散药物组成：宁夏密点麻蜥、半枝莲、三七、鹿角霜、黄芪、延胡索等，上药按照一定比例研粉，由宁夏医科大学中医学院门诊部提供；兔抗大鼠PPARγ多克隆抗体、兔抗大鼠多克隆抗体NF-κBp65及兔抗大鼠多克隆抗体iNOS均购自北京博奥森生物技术有限公司；乙二胺四乙酸(EDTA)抗原修复液(pH8.0)、磷酸盐缓冲液(PBS)、柠檬酸盐缓冲液，PV-6001通用型二步法免疫组化检测试剂盒、ZLI-9018浓缩型二氨基联苯胺(DAB)显色试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司；石蜡切片机购自无锡市泰诺精密量仪有限公司；电热恒温培养箱购自上海跃进医用光学器械厂；图像采集系统显微镜(BH2-RFCA，日本OLYMPUS公司)。

1.2 方法

1.2.1 动物选择及分组 将84只SD大鼠随机分为空白组、模型组、柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组，每组14只。

1.2.2 模型制备 按照文献[5]的方法，应用2,4,6-TNBS 100 mg/kg与50%乙醇0.25 mL混合液灌肠法制备CUC模型。除空白组灌肠药物用0.9%氯化钠注射液0.85 mL代替，其余5组大鼠用聚丙烯管(外径2 mm，用石蜡油润滑)，插入大鼠肛门上段8 cm结肠内，注入5% 2,4,6-TNBS与50%乙醇混合液灌肠。造模3 d后，从各组随机抽取1只大鼠，杀检，证明符合CUC的病理诊断。

1.2.3 给药方法 造模成功后，空白组和模型组大鼠予0.9%氯化钠注射液10 mL/kg灌胃，柳氮磺吡啶片组予柳氮磺吡啶悬浊液，浓度按0.3 g/kg，连续给药14 d，每日1次。复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组大鼠分别予复方蜥蜴散80目、100目、80目+100目等量混合糊剂混悬液，每只按浓度为0.15 g/mL，每日剂量10 mL/kg(相当于成人1 d用量)灌胃，均连续用药14 d，所有大鼠15 d末处死。

1.3 观察指标及方法 观察各组大鼠精神状态、食欲、毛色、大便、体质量、活动、肛周皮毛被污染及存活情况；实验进行至14 d末，各组大鼠禁食不禁水24 h后，将大鼠固定在鼠解剖台上，10%水合氯醛溶液(0.3 mL/100 g体质量腹腔注射)麻醉，将大鼠剖腹后，用剪刀剪开肠系膜，将直肠至盲肠之间的全部结肠分离，沿纵轴剖开肠管，用近0 ℃的0.9%氯化钠注射液把肠管内残留物冲去，将黏膜表面冲洗干净，选取肠黏膜病变区，从中取3条1 cm×5 mm×5 mm横切条状组织，4%多聚甲醛溶液固定24 h后，梯度脱水，石蜡包埋备用，常规苏木精-伊红(HE)染色做病理组织学检验，邻近切片做免疫组化染色。

1.4 PPARγ、NF-κBp65、iNOS免疫组化染色步骤 PBS代替一抗作阴性对照，已知阳性切片作阳性对照，PPARγ阳性判断以核着色、腺体出现黄褐色颗粒为阳性染色，NF-κBp65阳性判断以细胞质与细胞核都含有棕色颗粒，但以细胞核为主，iNOS阳性判断以镜下细胞膜或(和)细胞浆中出现棕黄色颗粒为阳性染色，结果由2名病理医师判定，结果的判定标准是：基本未着色、染色与背景相似者为阴性(-)，着色浅、略高于背景者为弱阳性(+)，着色明显高于背景者则为强阳性(>++)。采用图像采集系统显微镜中的Image-Pro Plus6.0图像分析系统，每张切片取阳性细胞表达最强染色部位，选择周边4个视野和中间1个视野，测定阳性区域图像的平均光密度值(OD值=IOD/Area)。NF-κBp65抗体稀释浓度为1∶500，PPARγ、iNOS抗体稀释浓度为1∶100。

2 结 果

2.1 一般情况 模型组、柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组各死亡2只，复方蜥蜴散80目+100目等量混合组死亡1只。实验过程中，空白组大鼠两眼有神，被毛色白浓密有光泽，活动灵敏，进食、进水量正常，体质量增加，粪便呈颗粒状；模型组、柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组大鼠均有不同程度的病态表现，如精神状态不佳，形态消瘦，毛色泛黄无光泽，喜蜷缩，进食、进水量减少，腹部稍膨隆，稀便伴黏液脓血，肛周有污染等。治疗后大鼠的一般情况有好转趋势。

2.2 病理组织学观察 空白组大鼠结肠黏膜腺体结构正常，腺体紧密排列整齐；模型组大鼠结肠黏膜下层及黏膜层可见大量中性粒细胞、嗜酸粒细胞等炎细胞浸润，隐窝结构紊乱，杯状细胞减少；柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组与模型组比较，病理结果均有不同程度改善，柳氮磺吡啶片组大鼠黏膜下层可见散在嗜酸性粒细胞，腺体排列整齐，复方蜥蜴散80目组大鼠结肠黏膜层可见少量炎性细胞浸润，复方蜥蜴散100目组黏膜下层可见散在炎性细胞，并伴有肉芽组织增生，复方蜥蜴散80目+100目等量混合组仅在黏膜层有少许散在炎性细胞，腺体排列比较整齐(见图1)。

图1 各组大鼠结肠病理组织学观察(HE，×100)

2.3 各组大鼠结肠PPARγ、NF-κBp65、iNOS蛋白表达的OD值 见表1。

由表1可见，与空白组比较，模型组、柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组阳性表达OD值明显增高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与模型组比较，柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组阳性表达OD值明显降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与柳氮磺吡啶片组比较，复方蜥蜴散80目组及复方蜥蜴散100目组阳性表达OD值升高，复方蜥蜴散80目+100目等量混合组阳性表达OD值降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散80目+100目等量混合组阳性表达OD值较复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)，复方蜥蜴散80目组与复方蜥蜴散100目组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明复方蜥蜴散80目+100目较单独应用80目与100目治疗CUC控制炎症因子、维持肠道屏障的作用更好，而复方蜥蜴散80目与100目应用于CUC的治疗，效果无明显差异。

与空白组比较，模型组、柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组阳性表达OD值均降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与模型组比较，柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组OD值均明显升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组阳性表达OD值明显低于复方蜥蜴散80目+100目等量混合组，比较差异有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散80目+100目等量混合组阳性表达OD值较柳氮磺吡啶片组升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；复方蜥蜴散80目组与复方蜥蜴散100目组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明复方蜥蜴散激活了PPARγ蛋白参与免疫应答调控，抑制了CUC的发展，尤其以80目+100目等量混合效果最突出。

组 别nPPARγNF-κBp65iNOS空白组140．44±0．0180．32±0．0230．38±0．021模型组120．25±0．023∗0．47±0．020∗0．53±0．031∗柳氮磺吡啶片组120．37±0．018∗△0．40±0．028∗△0．44±0．023∗△复方蜥蜴散80目组120．32±0．013∗△#○0．43±0．017∗△#○0．48±0．227∗△#○复方蜥蜴散100目组120．32±0．017∗△#○0．43±0．022∗△#○0．47±0．025∗△#○复方蜥蜴散80目+10目组130．41±0．014∗△#0．37±0．027∗△#0．41±0．216∗△#

与空白组比较，*P<0.05；与模型组比较，△P<0.05；与柳氮磺吡啶片组比较，#P<0.05；与复方蜥蜴散80+10目组比较，○P<0.05

2.4 各组大鼠结肠iNOS、NF-κBp65、PPARγ蛋白原位表达情况 iNOS、NF-κBp65镜下观察均为细胞核或(和)细胞浆染色，显棕黄色，各组均有表达，空白组可见少量阳性染色，模型组胞浆可见大量表达，柳氮磺吡啶片组、复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组表达均有不同程度降低，以柳氮磺吡啶片组及复方蜥蜴散80目+100目等量混合组为最佳(见图2、3)。PPARγ主要表达于大鼠结肠组织中的肠道黏膜及黏膜下层，镜下观察胞质染色呈黄褐色颗粒即为阳性表达，结果显示柳氮磺吡啶片组和复方蜥蜴散80目组、复方蜥蜴散100目组、复方蜥蜴散80目+100目等量混合组大鼠肠黏膜少量细胞可见黄褐色染色，与模型组比较染色较浅(见图4)。

图2 各组大鼠结肠iNOS蛋白原位表达情况(免疫组化染色，×100)

图3 各组大鼠结肠NF-κBp65蛋白原位表达情况(免疫组化染色，×100)

图4 各组大鼠结肠PPARγ蛋白原位表达情况(免疫组化染色，×100)

2.5 PPARγ、NF-κBp65、iNOS蛋白表达的相关性 CUC大鼠肠组织PPARγ蛋白与iNOS蛋白表达负相关(r=0.869,P<0.01)，iNOS蛋白与NF-κBp65阳性细胞蛋白表达正相关(r=0.801，P<0.01),NF-κBp65与PPARγ蛋白表达负相关(r=0.869，P<0.01)。

3 讨 论

CUC的病因与发病机制目前尚无定论，认为肠黏膜免疫反应异常可能是重要环节，多种细胞因子、炎症介质相互作用而形成复杂的细胞因子网络，使肠道发生炎症反应，损伤肠黏膜化学屏障[6]。PPAR是一类配体激活的核转录因子超家族成员，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ3种表型[7]，PPARγ表达受损和CUC发病有关，在CUC发病过程中有重要作用[8]，PPARγ的配体最初认为其主要功能是促进调节脂肪代谢，最近的研究表明它可明显减轻CUC动物模型的炎症[9]。我们通过实验研究发现，PPARγ蛋白在空白组中表达较强，在模型组中表达降低，与以往文献报道一致，复方蜥蜴散治疗组PPARγ蛋白表达含量明显较模型组升高。NF-κB最常见的p65异二聚体具有显著的促炎活性，研究表明PPARγ和NF-κB p65之间存在信号通路，PPAR-γ配体激活时可抑制NF-κB的活化，从而降低炎症损伤[10]。复方蜥蜴散作用下小鼠结肠黏膜组织中NF-κBp65和PPARγ蛋白表达之间具有负相关，提示二者在CUC炎症发生中可能共同发挥作用。目前对一氧化氮(NO)与CUC关系的研究越来越多，NO是一种新型免疫分子和炎症介质，具有活跃的生化性质，在炎症性肠病中主要由iNOS催化产生[11-12]，iNOS催化精氨酸产生NO，过量的NO还能使血管扩张，通透性增加，刺激肠上皮细胞分泌而导致肠黏膜充血水肿，可能与CUC腹泻、黏液便、血便等症状出现有关。关于NO释放调控研究发现可能与NF-κB活化相关，在多种因素刺激下,IκB(NF-κB的抑制蛋白)磷酸化降解，NF-κB得以释放，其移入核内与靶基因序列上特定位点结合，启动或调节基因转录；诱导多种促炎因子包括iNOS的过量表达[13]。各种研究报道已证实iNOS上存在NF-κB结合位点[14]。本实验结果显示复方蜥蜴散治疗作用下大鼠肠组织中NF-κBp65和iNOS的阳性表达较模型组降低，且NF-κBp65与iNOS蛋白表达呈正相关。

本实验研究显示，复方蜥蜴散组与模型组比较，结肠组织中PPARγ表达明显高于模型组，NF-κBp65、iNOS蛋白表达降低，说明复方蜥蜴散具有治疗CUC的效果，同时PPARγ和NF-κBp65通路可能参与复方蜥蜴散对CUC的治疗机制。我们推测复方蜥蜴散可能通过对于PPARγ和NF-κBp65炎症信号通路的抑制，影响iNOS蛋白表达，进而抑制NO分泌，而影响了CUC炎症的产生与发展。NF-κBp65、PPARγ及iNOS可能作为CUC治疗的靶位，为其治疗提供了潜在的意义。

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(本文编辑：习 沙)

Experimental study of different particles combination of Compound Lizards Powder on the expression of iNOS protein through effect PPAR γ and NF-κB p65 signaling pathway in CUC model rats

QIAOYina*,ZHUXijie,ANTingting,etal.

*2015GradeMasterofNingxiaMedicalUniversityofTraditionalChineseMedicineCollege,Ningxia,Yinchuan750004

Objective To investigate the effects of different particles combination of compound lizards power on the expression of induced nitric oxide synthase (iNOS) protein through regulate and control peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ and nuclear transcription factor Kappa B (NF-κB) p65 signaling pathway in the organization of chronic nonspecific ulcerative colitis (CUC) model rats, and reveals its part mechanism on the treatment of CUC. Methods 80 SD rats were randomly divided into blank group, model group, sulfasalazine group, compound lizard power 80 mesh group, 100 mesh group and 80+100 mesh equivalent mixed group, 14 rats in each group. In addition to blank group were treated by 0.85 ml of 0.9% sodium chloride (Nacl) injection instead of enema drugs, the other five groups were treated by mixture enema of 5% 2,4,6- trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) and 50% ethanol with polypropylene tube inserted into colon of 8 cm upper anus. After the models established successfully, the blank group and model group were given 0.9% Nacl injection by gavage in 10 ml/kg, and the sulfasalazine group was given suspensions of sulfasalazine by 0.3 g/kg. Compound lizard power 80 mesh group, compound lizard power 100 mesh group and compound lizard power 80+100 mesh equivalent mixed group were treated by equivalent mixed paste suspension of compound lizard powder of 80 mesh, 100 mesh and 80 + 100 mesh respectively. All rats were anesthetized after 15 days, the lesion site of colon tissue were taken for embedding, and the protein expression in situ of PPAR γ, NF-κB p65 and iNOS were detected by immunohistochemical method in colonic tissue. Results The protein expression of PPARγ, NF-κB p65 and iNOS in intestinal mucosal inflammatory tissue were positive, and there were statistical differences on OD value of positive expression between model group and blank group (P<0.05). There were statistical differences on OD value of positive expression in sulfasalazine group and compound lizard powder groups, compared with model group (P<0.05). There were statistical differences on OD value of positive expression in compound lizard powder groups, compared with sulfasalazine group (P<0.05). There were statistical differences on OD value of positive expression in compound lizard power 80 mesh group, compound lizard power 100 mesh group and compound lizard power 80+100 mesh equivalent mixed group (P<0.05). There were no statistical differences on OD value of positive expression between compound lizard power 80 mesh group and compound lizard power 100 mesh group (P>0.05). The iNOS was positively correlated with the protein expression of NF-κB p65, and NF-κB p65 was negatively correlated with the protein expression of PPAR γ. Conclusion Compound lizard powder and sulfasalazine enteric-coated tablets has exact effects on the treatment of CUC, and the effects in compound lizard power 80+100 mesh equivalent mixed group was best, which suggest that different particles combination of compound lizard powder may have a protective effect for intestinal mucosal injury, its mechanism may be activated the expression of iNOS protein in PPAR γ and NF-κB p65 signal pathways inhibition and regulation by PPAR γ ligand, and thus affect the occurrence and development of CUC inflammation, the PPAR γ, NF-κB p65 and iNOS may be the target on the treatment of CUC.

Colitis, Ulcerative; Traditional Chinese medicine therapy; Chronic diseases; Administration and dosage; PPAR γ; Transcription factor RelA; Animal; Experiment

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.022

※ 项目来源：国家自然科学基金资助项目(编号：81160482)

乔伊娜(1992—)，女，硕士研究生在读，学士。从事脾胃病中医药治疗及实验研究工作。

R574.621；R329.28；R341

A

1002-2619(2017)04-0569-07

2016-10-31)

△ 通讯作者：宁夏医科大学附属回医中医医院消化科，宁夏 银川 750004

1 宁夏医科大学中医学院2014级硕士研究生，宁夏 银川 750004