通脉活血汤防治奥沙利铂周围神经毒性的效果观察

陈荣生 陈其然

(天津中医药大学第二附属医院肿瘤科，天津 300150)

通脉活血汤防治奥沙利铂周围神经毒性的效果观察

陈荣生 陈其然

(天津中医药大学第二附属医院肿瘤科，天津 300150)

目的 观察通脉活血汤对奥沙利铂周围神经毒性的防治效果。方法 将48例肿瘤患者随机分为2组，对照组23例予奥沙利铂联合氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙(CF)化疗，治疗组25例在行上述化疗方案的前1周开始服通脉活血汤治疗，28 d为1个化疗周期，治疗4个化疗周期。比较2组化疗结束后周围神经毒性反应发生率及分级。结果 治疗组周围神经毒性反应发生率(64.0%)低于对照组(86.9%，P<0.05)，且周围神经毒性反应分级情况经Ridit分析显示，治疗组反应较对照组轻(P<0.05)。结论 通脉活血汤能有效预防和拮抗奥沙利铂的周围神经毒性。

抗肿瘤联合化疗方案；药物毒性；中药疗法

奥沙利铂是新一代的铂族金属类抗肿瘤药物，化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂。该药不但延续了第一、二代铂类药物的良好疗效，具有抗癌谱广、抗癌疗效高、毒副反应低的特点，同时较前代铂类药物对肾、消化道和造血系统的损害也明显减轻，对大肠癌、胃癌、卵巢癌等有良好的效果，是目前应用最广泛的铂类药物。然而该药最为明显的毒副作用是神经系统毒性反应(以周围神经毒性为主)，发生率几乎高达85%～90%，且与剂量呈正相关性[1]。当累积量>800 mg/m2(6周)时，可导致永久性的感觉异常或功能障碍[2]，表现为手足麻木，感觉迟钝，遇寒冷刺激加重或诱发。奥沙利铂一般可以导致2种不同的神经病变，一种是急性感觉神经病变，另一种是慢性、蓄积性周围神经损害。急性感觉神经病变常在用药后几小时内发生，一般情况下，这种神经病变是可逆的，但通常需要3个月甚至更长的时间，有的患者数年都难以完全恢复，目前尚无有效的药物防治，在一定程度上影响了奥沙利铂的临床使用。本研究根据中医理论，对25例使用奥沙利铂化疗的癌症患者同时服用通脉活血汤干预，并与未服用通脉活血汤化疗23例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 所有患者在接受奥沙利铂治疗前均无任何周围神经病变；能接受奥沙利铂治疗并坚持完成4个周期化疗的肿瘤患者。

1.1.2 排除标准 排除原有神经系统疾病、糖尿病合并周围神经病变者；某些骨关节病伴有周围神经损害者；脑转移、椎体转移、中毒、放疗等非化疗引起的周围神经损害，及正在接受有可能引起外周神经毒性的其它药物治疗者；对本研究用药过敏者。

1.2 一般资料 全部48例均为我院肿瘤科2007-09—2013-08接受以奥沙利铂为主要化疗方案的肿瘤患者，随机分为2组。治疗组25例，男15例，女6例；年龄45～72岁，平均(61.44±14.5)岁；其中胃癌9例，结直肠癌16例。对照组23例，男14例，女9例；年龄52～68岁，平均(60.96±4.46)岁；其中胃癌7例，结直肠癌13例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予奥沙利铂联合氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙(CF)化疗。注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，>2 h完成，第1 d；注射用亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391)200 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，2 h输注完成，第1～5 d；氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959)500 mg，加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，6 h输注完成，第1～5 d。28 d为1个化疗周期，共治疗4个周期。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加通脉活血汤。即在每次化疗前1周开始服用通脉活血汤。药物组成：生黄芪30 g，太子参20 g，桂枝12 g，鸡血藤12 g，当归10 g，白芍12 g，细辛3 g，生地黄20 g，僵蚕10 g，炙甘草10 g，川芎10 g。每日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。连续服用4个化疗周期。

1.4 观察指标 观察2组患者周围神经毒性反应的发生率，并按奥沙利铂Lévi's专用感觉神经毒性分级标准对其表现进行分级。0级：无临床表现；1级：感觉异常或感觉迟钝(遇冷引发)，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍(不能完成精细动作)[3]。

2 结 果

2组周围神经毒性反应发生率及分级比较见表1。

表1 2组周围神经毒性反应发生率及分级比较例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，治疗组周围神经毒性反应发生率低于对照组(P<0.05)，且周围神经毒性反应分级经Ridit分析显示，治疗组反应较对照组轻(P<0.05)。

3 讨 论

奥沙利铂以DNA为靶作用部位，通过阻断DNA的复制和转录而抑制肿瘤细胞增殖，对人的多种肿瘤细胞有效。并且体外研究证实，奥沙利铂与5-FU、CF有协同作用，尤其是对胃癌、大肠癌效果显著，有效率为29.0%～67.0%，因此目前含奥沙利铂的方案已作为晚期胃癌、大肠癌治疗的一线方案[4-5]。但随着奥沙利铂的应用日益广泛，其不可避免的神经毒性反应成为其剂量限制性毒性。如何预防和减轻奥沙利铂的神经毒性已引起广泛关注。奥沙利铂所致周围神经毒性的发病机制目前尚未完全清楚，主要有以下3种理论：①奥沙利铂代谢产物草酸(盐)可降低细胞膜压力依赖性Na+电流的幅度，从而降低动作电位的幅度，延长了外周神经的不应期[6]。②脊神经后根神经节内感觉神经元形态学改变。动物实验显示，奥沙利铂可损伤背根神经节的感觉细胞，使其变形缩小，细胞核分离，导致感觉神经传导速度减慢，引起感觉神经障碍[7]。另外，由于奥沙利铂在该靶点的蓄积，使超氧化物歧化酶合成减少，清除自由基的能力下降，从而导致周围神经毒性发生，且与药物的积累剂量有关。③神经生长因子(NGF)表达下调。动物实验证实，奥沙利铂化疗过程中NGF水平下降，且下降幅度与临床神经毒性症状的分级相关[8]。奥沙利铂的神经毒性反应可引起患者恐慌，降低生活质量，甚至影响化疗的进行。尽管近年来有针对奥沙利铂周围神经毒性不同发生机制的防治方法，但到目前为止，效果都不尽如人意。仍有很多患者未能得到及时、有效的防治，且随着化疗疗程的增加，剂量的积累，其周围神经毒性作用也愈加显著和严重，甚者导致化疗被迫中止。

目前，国内对奥沙利铂所导致的周围神经毒性的治疗报道多为中医药疗法，如外洗法、针灸、中药内服等，均取得了一定的治疗效果。如徐敏等[9]外用活血化瘀方(黄芪、当归、三棱、莪术、桂枝、怀牛膝、地龙)泡手防治奥沙利铂周围神经毒性，总发生率为25.0%，显著低于未用活血化瘀方组(60.0%，P<0.05)。崔德利等[10]对消化道肿瘤患者在奥沙利铂化疗间隙期配合使用温针灸(上肢主要取曲池、外关、后溪、合谷、中渚等穴；下肢取阴陵泉、足三里、阳陵泉、三阴交、悬钟、照海等穴)以缓解奥沙利铂的神经毒性，总有效率为87.5%。华燕[11]应用药竹罐疗法防治奥沙利铂周围神经毒性，发生率为13.1%，显著低于对照组的53.6%，且毒性反应程度轻，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。刘慧等[12]对使用奥沙利铂化疗的患者以黄芪桂枝五物汤干预，并与甲钴胺片干预、单纯化疗进行对照观察。结果显示，中药治疗组、西药对照组和单纯化疗组临床中医证候总有效率分别为92.86%、48.28%、0，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后3组Lévi's评级差异有统计学意义(P<0.01)，其中单纯化疗组升高(P<0.01)，中药治疗组、西药对照组降低(P<0.01)；中药治疗组和西药对照组左正中神经、左右腓浅神经感觉神经传导速度(SNCV)与单纯化疗组比较差异有统计学意义(P<0.01)。提示黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂导致的周围神经毒性有较好的防治作用，对临床症状的改善更为显著。可见，中医药防治奥沙利铂周围神经毒性具有很好的疗效，且临床应用安全[13]。

奥沙利铂导致的周围神经毒性为肿瘤治疗进展中出现的新问题，在中医典籍中无相关明确的记载。但现代中医学根据患者麻、痛、感觉迟钝、遇凉加重的特点，加之肿瘤经久不愈，饮食下降，身心疲惫，使之气血耗伤，再加化疗损伤使气血进一步损耗等病机特点，多将其归为“血痹”范畴。《素问·五脏生成》载：“血凝于肤者为痹。”《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》云：“血痹，阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之。”《素问·痹论》云“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”，明确指出了该病的病理变化是阴阳气血亏虚。《杂病源流犀烛》载：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”《医学原理》曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者。”恶性肿瘤始于癌毒内生，其根本在于正气亏虚，加之久病不愈，不但气血亏虚，更兼有血脉瘀阻，而致四末失其所养，则麻木不仁；气血不足日久，经络空虚，阳气不足，卫外不固，故遇寒冷肢体麻木、疼痛加重。故治以益气温阳、养血通络为原则。本研究所用通脉活血汤是在黄芪桂枝五物汤的基础上加减变化而成。黄芪甘温补气升阳，善行肌表；桂枝、炙甘草则温经通脉，与太子参、细辛、僵蚕共奏温经除寒之效，且温而不聚，行而不散；再予当归、白芍、鸡血藤、川芎养血活血，与黄芪共奏益气活血之功效，白芍还具有养血柔筋、缓急止痛之效；生地黄、当归一则滋补阴精，遵循“孤阴不生，独阳不长”的理论，以求阴阳平衡，达到气血充足、血脉畅通的效果；二则可以制约黄芪、桂枝、细辛的阳热。现代药理研究表明，通脉活血汤中所含黄芪桂枝五物汤成分能够增加正常和免疫功能低下模型小鼠碳廓清吞噬功能，提高机体对有害刺激的防御作用[14]；能促进NGF mRNA的表达，具有营养神经、提高神经修复的功能[15]；黄芪还具有促进周围神经再生的作用[16]。黄芪、当归有抗血小板聚集，改善血液循环，提高外周组织耐缺氧能力，加快周围神经修复及传导作用[17]。

本研究结果显示，通脉活血汤可以有效降低奥沙利铂周围神经毒性反应的发生率，减轻神经毒性作用，提高奥沙利铂的使用，具有临床应用价值，但其确切的机制仍需进一步探索。

[1] 李倩，郭伟剑，郑磊贞.奥沙利铂的神经毒性和防治进展[J].上海交通大学学报：医学版，2006，26(4)：430-433.

[2] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社，2005：396.

[3] Lévi F,Misset JL, Brienza S,et al.A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil,folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J].Cancer，1992,69(4)：893-900.

[4] 王文玲,文小平,黄韵红.奥沙利铂联合5-FU/亚叶酸钙治疗进展期胃肠癌疗效观察[J].实用肿瘤杂志,2004,19(1)：76-77.

[5] 金时代，朱蔚友,刘平,等.奥沙利铂为主方案治疗进展期结直肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2005，10(5)：507-509.

[6] 田军，姚学权，吴晓宇，等.黄芪桂枝五物汤防治奥沙利铂的周围神经毒性的系统评价及Meta分析[J].中国实验方剂学杂志，2013，19(22)：325-330.

[7] 马艺，王鑫，王娟.草酸铂周围神经毒性机制研究进展[J].国外医学：肿瘤学分册，2005，32(3)：234-237．

[8] 马艺，王娟，王鑫，等.奥沙利铂对大鼠后根神经节及神经生长因子表达的影响[J].实用肿瘤杂志，2005，20(4)：293-296.

[9] 徐敏，邬晓敏，方乃青，等.外用活血化瘀方防治奥沙利铂神经毒性的临床观察[J].中医药导报，2011，17(12)：32-33.

[10] 崔德利，王立新，符成杰.温针灸治疗奥沙利铂神经毒性的临床观察[J].西部中医药，2011，24(2)：45-46.

[11] 华燕.药竹罐疗法在防治奥沙利铂神经毒性反应中的应用[J].护理研究，2012，26(6B)：1594-1595.

[12] 刘慧,周之毅,吴丽英,等.黄芪桂枝五物汤治疗奥沙利铂周围神经毒性的临床观察[J].上海中医药杂志，2011，45(3)：44-47.

[13] 黄忠瑜,杨琼,梅命珠,等.中医防治奥沙利铂周围神经毒性的研究进展[J].河北中医,2016,38(12)：1895-1898.

[14] 黄勇,顾静,李应东.黄芪桂枝五物汤干预糖尿病周围神经病变临床RCT文献的Meta分析[J].甘肃中医学院学报，2013，30(2)：65-66.

[15] 憨镔.黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂所致慢性CIPN大鼠NGF及TrkA表达的影响[D].南京：南京中医药大学,2014.

[16] 霍介格，胡莹，杨杰，等.黄芪桂枝五物汤对化疗致大鼠周围神经损伤的作用[J].中医杂志，2012,53(23)：2031-2034.

[17] 秦宝宁，孙长岗.益气活血方防治奥沙利铂致大肠癌周围神经毒性疗效观察[J].山东中医杂志，2015，34(3)：176-178.

(本文编辑：曹志娟)

陈荣生(1960—)，男，主任医师，学士。从事消化道恶性肿瘤的治疗及研究。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.015

R730.5；R730.52

A

1002-2619(2017)04-0543-04

2014-12-29)