改良儿童方案治疗年轻成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病疗效评价

倪勋，邹兴立，赵攀，林晓静，王静，罗文丰，魏锦

(川北医学院附属医院血液科，四川 南充 637000)

改良儿童方案治疗年轻成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病疗效评价

倪勋，邹兴立，赵攀，林晓静，王静，罗文丰，魏锦

(川北医学院附属医院血液科，四川 南充 637000)

目的：评估改良儿童方案治疗年轻成人费城染色体(Ph)阴性急性淋巴细胞白血病的疗效。方法：纳入2013年1月至2014年9月年轻成人Ph阴性急性淋巴细胞白血病35例，患者均采用改良儿童方案化疗，随访并评估患者疗效。结果：32例(91%)达到完全缓解(complete remission，CR)，其中24例维持CR，7例复发，4例死于疾病复发，1例死于感染；24个月无病生存率(disease-free survival，DFS)为68.6%，24个月总生存率(overall survival，OS)为77.1%。结论：适当减低化疗强度的儿童方案治疗年轻成人Ph阴性急性淋巴细胞白血病有较好的疗效和安全性。

急性淋巴细胞白血病；化疗；疗效

近年来，成人急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，特别是年轻成人患者采用类似儿童的强化疗方案治疗，与成人方案相比能明显提高治疗效果。儿童方案化疗强度明显高于成人方案，而成人患者对化疗的耐受性低于儿童患者，完全采用儿童方案治疗成人患者可能使成人患者不能耐受，或者不能按时完成化疗计划。本研究以中国儿童ALL指南(2006版)[1]及PEHEMA-ALL-96方案[2]为基础，适当降低化疗强度，治疗年轻成人费城染色体(Ph)阴性急性淋巴细胞白血病35例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2013年1月至2014年9月年轻成人Ph阴性ALL 35例，其中男性17例，女性18例，年龄15～35岁，中位年龄26岁。所有患者均行骨髓形态学，流式免疫表型及遗传学检查，按照WHO(2008)标准确诊为ALL。排除标准：Ph(+)患者、t(v;11q23)或MLL重排、t(1;19)(q23;p13)或E2A-PBX1、初诊时有明显肝肾功能、心功能异常的患者，年龄大于40岁的患者，初诊时有明显中枢神经系统白血病的患者。35例纳入患者初诊时的情况见表1。

1.2 治疗方案

1.2.1 诱导化疗方案 VDLD(长春新碱 2 mg，第1、8、15、22天；柔红霉素30 mg/m2，第1～3天；左旋门冬酰胺酶 1万单位，第11、13、15、17、19、21、23、25、27、29天；地塞米松 10 mg/m2，第1～21天，7.5 mg/m2，第22～28天)；第14天复查骨髓，如果原始及幼稚淋巴细胞≥10%，加用柔红霉素 30 mg/m2，第15～16天，环磷酰胺 750 mg/m2，第15天；诱导化疗期间完成2次腰穿三联鞘内化疗，初诊时白细胞计数(WBC)≥30×109/L(B-ALL)或50×109/L(T-ALL)的患者完成4次腰穿三联鞘内化疗。

1.2.2 早期巩固化疗 CAM(环磷酰胺 1 g/m2，第1天；阿糖胞苷 1 g/m2，每12 h 1次，第1～3天；6-巯基嘌呤 50 mg/ m2，第1～7天)；CAM化疗期间完成2次腰穿三联鞘内化疗，如果诱导化疗第14天原始及幼稚淋巴细胞≥10%或初诊时为T-ALL，阿糖胞苷剂量调整为1 g/m2，第1～4天。

1.2.3 早期强化及中枢白血病预防 HD-MTX+CF3次强化治疗(甲氨蝶呤 3 g/m2，第1、15、29天；甲氨蝶呤总量的10%在30 min内静脉输注，在输注甲氨蝶呤负荷剂量的同时予三联鞘内化疗，共3次；每次甲氨蝶呤输注后12 h开始予四氢叶酸钙解救，50 mg/m2，每6 h 1次，3次，之后30 mg/m2，每6 h 1次，3～5次)。

1.2.4 再诱导化疗 VDLD(3周)，左旋门冬酰胺酶减少为8次，如果诱导化疗第14天原始及幼稚淋巴细胞≥10%或初诊时为T-ALL，加用环磷酰胺750 mg/m2，第1、15天；第2次再诱导化疗：CAM(环磷酰胺1 g/m2，第1天；阿糖胞苷500 mg/m2每12 h 1次，第1～3；6-巯基嘌呤50 mg/m2，第1～7天)，如果诱导化疗第14天原始及幼稚淋巴细胞≥10%或初诊时为T-ALL，在完成2次再诱导化疗后追加1次HD-MTX+CF。

1.2.5 维持治疗 6-MP+MTX+VD(6-巯基嘌呤75 mg/m2，每月第1～21天；甲氨蝶呤15 mg，每月第1、8、15天；长春新碱2 mg，每月第22天；地塞米松10 mg， 每月第22～28天)，维持化疗期间根据WBC及中性粒细胞计数(ANC)调整6-巯基嘌呤及甲氨蝶呤剂量，WBC维持在3.0×109/L左右，ANC维持在1.0×109/L以上，男性患者维持治疗2年半，女性患者维持2年；维持化疗期间每8周鞘内化疗1次，鞘内化疗共14次，如果诱导化疗第14天原始及幼稚淋巴细胞≥10%或初诊时为T-ALL，鞘内化疗共16次。

1.2.6 维持期间加强治疗 维持治疗第12个月予VDLD(3周)，第24月予CAM，阿糖胞苷减量为75 mg/m2，第1～4天，第8～11天。如果诱导化疗第14天原始及幼稚淋巴细胞≥10%或初诊时为T-ALL，在第6个月和第18个月予EA(依托泊苷150 mg/m2，第1、4天；阿糖胞苷500 mg/m2，第1、4天)。

1.3 随访、疗效评价及数据分析

所有患者均随访至2016年9月。疗效评价包括完全缓解(complete remission，CR)、复发、无病生存率(disease-free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)。完全缓解定义为骨髓原始及幼稚淋巴细胞<5%，外周血中性粒细胞≥1×109/L，血小板≥100×109/L并且无髓外病变，复发定义为获得CR后出现骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥5%或髓外病变，DFS 定义为获得CR到白血病复发的时间，OS定义为治疗开始到患者死亡，失访或末次随访时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件进行分析，主要采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

纳入35例患者中，男性17例，女性18例，年龄15～35岁，中位年龄26岁，T-ALL 11例，B-ALL 24例。初诊时B-ALL患者WBC≥30×109/L 7例，T-ALL患者WBC≥50×109/L 3例(表1)。

表1 患者初诊时的临床特征

35例患者中32例(91%)达到CR，其中24例维持CR，7例复发，疾病相关死亡4例，1例死于感染，6例患者需要延长化疗间歇期；24个月DFS为68.6%(图1)，24个月OS为77.1%(图2)。

不良事件主要包括骨髓抑制、感染和黏膜炎，主要发生在连续3次大剂量MTX化疗过程中，其中6例患者骨髓抑制期较长，化疗间歇期超过3～4周，3次大剂量MTX化疗过程中无患者死亡，1例患者在晚期加强治疗过程中并发严重感染而死亡，发生肝肾功能损伤均为一过性。

3 讨论

Ph阴性成人急性淋巴细胞白血病缓解后的治疗应该采用多大强度的化疗目前存在争议。近年来，采用类似于儿童的高强度化疗方案能明显提高成人患者的疗效，有研究将儿童方案用于治疗15～18岁的青少年患者取得了和儿童患者同样的效果，5年EFS和OS分别为86%和88%，与儿童患者的87%和94%相比没有差异[3-4]。多项回顾性的研究表明，15～21岁的年轻患者采用类似儿童方案的患者5年EFS在63%～74%，明显优于成人方案的34%～49%[5-8]。更大年龄的年轻患者采用类似儿童的方案也取得了较好疗效，在PEHEMA-ALL-96研究中，19～30岁患者组6年EFS为63%，与15～18岁患者组的60%相比没有差异[2]。前瞻性的GRAALL-2003进一步纳入了更大年龄的患者采用类似儿童的方案治疗，该研究表明15～60岁成人患者采用类似儿童的方案治疗的42月EFS为55%[9]。国内采用类似儿童方案的强化疗治疗成人患者的报道较少，有的研究认为采用强化方案能提高成人患者疗效[10]，而有的研究认为成人方案和儿童方案的疗效并没有差别[11]，我们的研究纳入患者年龄15～35岁，采用类似儿童的高强度化疗方案治疗，取得了比较满意的疗效，35例患者的24个月DFS为68.6%，24个月OS为77.1%。在我们以前的研究中，采用Hyper-CVAD/MA方案联合晚期强化治疗年轻成人Ph阴性急性淋巴细胞白血病同样取得了较好的疗效，34个月DFS为67.7%，34个月OS为72.2%[12]。

随着患者年龄的增加，对化疗耐受能力逐渐下降，完全采用儿童方案治疗成人患者可能导致耐受性下降，在中国儿童ALL指南(2006版)中，高危组患者大剂量MTX共6个疗程、中位组5个疗程，低危组4个疗程[1]，本研究将大剂量MTX减为3个疗程，诱导化疗第14天原始及幼稚淋巴细胞≥10%或初诊时为T-ALL的患者为4个疗程。大多数患者都能按时完成连续3次的大剂量MTX化疗，有6例患者化疗间隙超过3～4周，需要推迟治疗，但这6例患者的疗效与其他患者相比并没有差别，因此我们认为累积剂量可能更重要。

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(学术编辑：牛挺)

Efficacy of modified pediatric regimen in young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia

NI Xun，ZOU Xing-li，ZHAO Pan，LIN Xiao-jing，WANG Jing，LUO Wen-feng，WEI Jin

(DepartmentofHematology，AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To evaluate efficacy of modified pediatric regimen on young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.Methods：35 cases of young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia were enrolled from January 2013 to September 2014,35 patients were received modified pediatric regimen chemotherapy,follow up and evaluate efficacy.Results：32 cases (91%) achieved complete remission (CR),24 cases maintain CR,7 cases relapsed,4 cases died for relapse,1 case died for infection.24-month disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were 68.6% and 77.1%.Conclusion：Appropriate reduced intensity of pediatric regimen for young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia has a good efficacy and safety.

Acute Lymphoblastic Leukemia；Chemotherapy；Efficacy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.017

南充市科技支撑项目(14A0077)

2016-10-10

倪勋(1978-)，男，硕士研究生，主治医师。E-mail:435312292@qq.com

时间：2017-5-5 16∶47

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1647.032.html

1005-3697(2017)02-0214-04

R733.71

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