无创产前基因检测之政策与伦理分析

曾筱凡，赵文瑞，康 辉，郭肇铮

(深圳华大基因研究院，广东 深圳 518120，zengxiaofan@genomics.cn)

无创产前基因检测之政策与伦理分析

曾筱凡，赵文瑞，康 辉，郭肇铮

(深圳华大基因研究院，广东 深圳 518120，zengxiaofan@genomics.cn)

无创产前基因检测(NIPT)作为产前检测的一个环节，带来了相互矛盾的价值观和道德经济影响，其广泛的应用对政策规范也提出了较高需求。NIPT的应用也引发了一些伦理问题的争论，包括将受检者是否真正知情同意等。同时，检测前后的遗传咨询也至关重要，然而包括受检者、医生和医护人员在内，都尚未做好充分准备。再者，由于这项技术相对简单且便宜，而其应用又可涉及较多方面，有必要在早期阶段就对NIPT带来的影响进行讨论并提出需要关注的伦理问题。因此，生命伦理学专家的积极参与极其重要，尤其随着NIPT的发展和全基因组测序(WGS)的应用，某种程度上将导致对胎儿和孕妇的“监管”“管理”和“监督”达到一个全新水平。

无创产前检测；产前筛查；生命伦理学；基因检测

1 背景介绍

无创产前基因检测(Non-invasive Prenatal Test, 简称NIPT)是基于分析母体外周血中游离胎儿DNA的一项创新技术。已有多方面的研究表明，NIPT可以用于检测或鉴定胎儿性别、单基因异常、染色体多体、亲子鉴定等检测。在未来，结合测序技术的进一步发展以及测序成本的下降，NIPT甚至可用于胎儿全基因组数据分析[1]。

1997年由卢煜明教授带领的团队发现了孕妇外周血存在着游离的胎儿DNA，从此开创了NIPT的先河。游离的胎儿DNA从胎盘中释放到母体的外周血中，一般是150～200bp的小片段DNA，4～5孕周的时候可第一次在母体外周血中检测出，在孕周期第10周的时候游离DNA的浓度可达到检测的要求[2]。

2008年，两个独立的研究小组分别成功地使用大规模平行测序方法检测孕妇外周血中的胎儿游离DNA来诊断胎儿非整倍体并发表了文章[3-4]，这使得NIPT在临床应用中有了真正的突破。这两个研究都运用了统计学方法来进行分析，并都发现孕妇外周血中胎儿游离DNA的比例大概是10%。以唐氏综合征(21三体)为例子，假设胎儿游离DNA的比例是10%，那么母亲DNA的比例就为90%。一个正常孕妇的21号染色体数目应该为200个单位(母亲21号染色体2×90=180，胎儿21号染色体2×10=20)。但是怀有唐氏综合征胎儿的孕妇却有210个单位的21号染色体，而额外的10个单位是来自胎儿的。

传统的唐氏综合征筛查包括血清学筛查、胎儿超声检查、通过获取胎儿的绒毛、羊水、脐血或者胎儿组织的侵入性技术来进行诊断。血清学筛查和胎儿超声检查在孕期10～14周内的准确率大概是85%，所以一般如果这两项指标有异常的情况下需要侵入性技术来确诊。但是侵入性技术会有一定的概率(0.5%～1%)引起流产、胎儿畸形或者是宫内感染等问题[5]。

图1 产前诊断流程

由图1可以看出，整合了NIPT到产前诊断流程后，高危孕妇和传统筛查阳性结果的孕妇都可以先进行NIPT而无须直接使用羊水穿刺等侵入性技术，只有当NIPT结果为阳性时才需要进一步用侵入性技术来进行确诊。NIPT只需要抽取母体5ml的外周血，从而减少了对侵入性技术的需求并解决了由该技术给孕妇带来的不良影响。

2 NIPT检测服务现状

根据2012年原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告(2012)》，我国的出生缺陷率为5.6%，每年新增出生缺陷数约为90万例，其中唐氏综合征2.3万～2.5万例，发生率约为14.7/万。[6]

从2011年起，一些医院、诊所和独立医学检验所开始提供胎儿非整倍体无创产前基因检测服务，包括21三体、18三体和13三体检测[7]。根据《中华人民共和国人口与计划生育法》第35条规定：“严禁利用超声技术和其他技术手段进行非医学需要的胎儿性别鉴定；严禁非医学需要的选择性别的人工终止妊娠。”NIPT不可用于胎儿性别鉴定。如今NIPT面向所有年龄层的孕妇特别是高危孕妇进行服务，部分公立医院以及地方政府已经将无创产前基因检测纳入到现有的医疗系统。

但是从2011年NIPT投入市场后长达3年的时间内，国内并没有相关的管理政策，NIPT的市场混乱，商业测序公司参差不齐。一方面，NIPT作为临床检测在进入市场之前并没有获得充足的临床验证数据。同时，NIPT的市场价格并没有政府指导，巨大的利润吸引了非常多的商业测序公司，但是由于缺乏监管，很难确保这些测序公司的实验室，所使用的设备、试剂等具备临床应用的必要条件。鉴于此，2014年2月9日，由国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration,简称CFDA)办公厅联合国家卫生和计划生育委员会(下文简称卫计委)办公厅发布了《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》,叫停了包括NIPT在内的所有基因测序的相关产品。

CFDA是国务院综合监督管理药品、医疗器械、化妆品、保健食品和餐饮环节食品安全的直属机构，负责起草食品、医疗器械、化妆品监督管理的法律法规草案，制定食品行政许可的实施办法并监督实施，组织制定、公布药品和医疗器械标准、分类管理制度并监督实施，制定监督管理的稽查制度并组织实施，组织查处重大违法行为。医疗器械和体外诊断试剂均按产品风险程度从高到低依次分为第三类、第二类和第一类，与人类基因检测相关的试剂和所用的测序仪均属于第三类。2014年3-5月期间，华大基因从18个医院收集了10598个临床样本进行临床数据验证，并将结果提交到CFDA。2014年6月30日，CFDA批准了华大基因BGISEQ-1000基因测序仪和BGISEQ-100基因测序仪的医疗器械注册。同时获批的还有胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(联合探针锚定连接测序法)、胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(半导体测序法)医疗器械注册。华大基因成为国内首家获得CFDA批准第二代基因测序检测产品注册的机构。随后，达安基因、博奥生物和贝瑞和康等三家单位也相继获批，截至2015年3月，共有上述四家单位取得基因检测仪器及配套试剂盒注册。

国家卫生与计划生育委员会责制定医疗机构和医疗服务全行业管理办法并监督实施。制定医疗机构及其医疗服务、医疗技术、医疗质量、医疗安全以及采供血机构管理的规范、标准并组织实施，会同有关部门制定和实施卫生专业技术人员准入、资格标准，制定和实施卫生专业技术人员执业规则和服务规范，建立医疗服务评价和监督管理体系。2014年12月22日，国家卫计委公布了第一批高通量测序技术临床应用试点单位。国家卫计委通过试点单位开展高通量基因测序技术的验证与评价，从而规范高通量基因测序的临床应用管理。2015年1月，国家卫计委妇幼保健服务司发布了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，审批通过了108家医疗机构开展高通量基因测序NIPT临床试点，再一次肯定了医疗机构在未来高通量基因测序临床应用中的重要作用。同年7月2日，国家卫计委根据《国务院关于取消非行政许可审批事项的决定》(国发〔2015〕27号)，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，此前批准的试点单位废止，这一举措进一步推动了基因测序产业的快速发展。2016年10月，国家卫计委发布了国卫办妇幼发[2016]45号文件——《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，废止此前有关试点机构的规定，正式取消无创产前筛查与诊断试点，并对开展无创产前筛查和诊断的医疗机构和人员做出了新的规定。这些新规定包括，筛查机构须获得新的职业许可证，人员需有相应资质及培训合格证书，试剂设备必须要经过食药监管部门的批准注册等。至此，无创产前筛查和诊断中各机构的分工和职责得以明确，这将积极推动整个产业步入正规发展的轨道。

深圳市政府已将NIPT纳入到现有的医疗系统，相对于2000～3000元人民币的正常市场价格，深圳市民只需要缴纳880元的费用。同时，深圳市卫计委也将NIPT纳入到《深圳市母婴保健手册》，其中建议孕妇在第二次孕期检查(14～20周)时进行NIPT筛查。国内的其他省份例如四川省、浙江省发展与改革委员会也为NIPT市场定价做出指导[8]。

3 国内NIPT所面临的伦理挑战

新技术就会带来新的伦理挑战。国家及省市各级政府在基因测序领域，特别是NIPT方面制定政策法规等的频频举措，都为了解决这些新的挑战。然而，NIPT的应用是否有更多潜在的伦理问题呢？

新技术的临床应用，往往也会考虑到资源是否能合理公平分配。NIPT在国内的大部分地区还没有归到医疗保险系统，都需要由孕妇全额支付。国家统计局公布2015年全年我国居民人均可支配收入为21966元[9]，而NIPT现在的市场价在2000～3000元左右，对于大部分家庭来说，这是相对比较大的支出。我国是人口大国，经济正在高速发展，但是由于地理等各种原因，我国各地区的发展处于一个不平衡的状态。2015年统计，按照世界银行的贫穷线标准(每天1.9美元)我国还有近2亿的贫穷人口[10]。NIPT费用的“高门槛”将会使我国很大比例的人口无法承担，继而还是选择血清筛查、超声检查或者侵入性技术等传统筛查方法。为了使医疗资源能公平的得到分配，建立公平的访问途径，政府应该基于伦理原则在保证无创产前筛查的公平普及中起积极的作用。另一方面，有效地降低NIPT成本也是一个重要的解决途径。除BGI-SEQ100等个别测序仪及其配套试剂盒外，绝大部分通过注册的用于NIPT的测序仪都主要依赖国外的测序技术，这就无法有效地控制成本。因此加大支持国产测序仪的开发，能有效地从根本上解决医疗资源的问题。

另外，由上文所述可知，NIPT在检测前与检测后都需要专业的遗传咨询指导，孕妇及其家属在正确的指导下才能做出进一步的医疗方案选择，如此才能对孕妇及其家属做到真正的知情同意。NIPT等创新技术的发展，带来社会对遗传咨询需求的大大提升。不同的人群，如普通孕妇和高危孕妇，她们对遗传咨询的需求有所区别。从NIPT的优点以及政府的举措，可以看出NIPT的接受程度日渐提高。但是，现有的医疗体系能否为孕妇提供正确的遗传咨询，是否有足够的团队满足孕妇的这一需求呢？我国高等院校现在并没有设立遗传咨询专业，在国家层面也没有专业的遗传咨询师认证，这就给遗传咨询带来隐患。即使在医学院校中通常也只设立一门遗传咨询课程甚或只有遗传学这门课程，这对于临床遗传咨询的要求是远远不够的。另外，现在的遗传咨询教材也有所滞后，临床医生在繁忙的日常工作中，往往无法有充足的时间更新科技新进展带来的新知识。由此可见，我国迫切地需要建立专业的遗传咨询师培训及认证体系。

当NIPT纳入到公共医疗系统并提供给所有孕妇时，知情同意需要进一步地加强及完善。除了上述的专业的遗传咨询以外，更多精确的信息需要提供给孕妇以供她们及其伴侣做出正确的选择。由于NIPT仅需要5ml的外周血，这就导致部分孕妇会认为这和普通的孕期血清检查相同。同时，越来越多关于NIPT夸大的媒体宣传或者是医疗机构对NIPT的解释不清晰等，会误导孕妇认为不选择NIPT就是“不负责任”的，或者甚至会认为无创产前基因检测就能确保有健康的婴儿。由此可见，在知情同意时应充分的告知孕妇NIPT是基因检测，对其有利之处及其可能潜在的风险也应予以告知。

NIPT的广泛使用，从公共卫生角度来看可有助于减少出生缺陷率。NIPT作为孕早期筛查手段能有效地筛查常染色体非整倍体，但是必须强调这些筛查不仅要权衡技术的有效性和卫生经济状态，还应该权衡筛查对生育选择的意义，对孕妇及其伴侣的影响。NIPT只是产前筛查的“工具”，在实施检测前必须充分地尊重孕妇及其伴侣的知情权及选择权。由于产前筛查披露的相关信息，“残疾人权利”将更容易受到侵害。对此，政府应出台相应的政策，强调产前筛查的目的不是终止异常胎儿的妊娠，同时也应制定相应的政策保护残疾人不受到歧视。

随着测序技术的发展和测序成本的降低，无创产前基因检测未来有更广的应用前景，同时也带来了更多的担忧。这些新的应用，如染色体微小缺失，往往是基于其原理而不是有效性研究的验证，而且这些情况的阳性预测值非常低，如何使其能真正有效地为临床服务，则有待专家进一步的讨论验证。而其他的应用如胎儿全基因组分析，胎儿亲子鉴定等会引发更多的伦理争论，这些都急需多方面的专家共同探讨产前筛查的范围。

[1] Lo YM, Chan KC, Sun H, et al. Maternal Plasma DNA Sequencing Reveals the Genome-Wide Genetic and Mutational Profile of the Fetus[J]. SciTransl Med，2010， 261:61-91.

[2] Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum[J]. Lancet，1997，350:485-487.

[3] Chiu RW, Chan KC, Gao Y, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105:20458-20463.

[4] Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U,et al. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008,105:16266-16271.

[5] Medda E, Donati S, Spinelli A,et al. EUROPOP Group Czech Republic; EUROPOP Group Finland; et al. Genetic amniocentesis: a risk factor for preterm delivery?[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2003, 110:153-158.

[6] 中国出生缺陷防治报告(2012)[R]. 中华人民共和国卫生部，2012.

[7] Zhang H, Gao Y, Jiang F,et al. Non-invasive prenatal testing for trisomies 21, 18 and 13:clinical e xperience from 146 958 pregnancies[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2015, 45: 530-538.

[8] Zeng X,Zannoni L, Lwyc I. Localizing NIPT: Practices and meanings of non-invasive prenatal testing in China, Italy, Brazil and the UK[J].Ethics, Medicine and Public Health, 2016,2(3):392-401.

〔修回日期 2017-02-27〕

〔编 辑 吉鹏程〕

Analysis on Policy and Ethics of Non-Invasive Prenatal Test

ZENGXiaofan,ZHAOWenrui,KANGHui,GUOZhaozheng

(BGI-Shenzhen,Shenzhen518120,China,E-mail:zengxiaofan@genomics.cn)

This paper comprehensively reviewed the practice and meanings of non-invasive prenatal test (NIPT) in China and discussed the ethical issues. NIPT, as a step of prenatal diagnosis, brought conflicting values and moral economic influences. Its widely application also imposes higher requirements on policy regulation and lead to some ethical issues, including whether the client really informed consent. Genetic counselling is also crucial before and after the test. However, the subjects, doctors and medical staff have not yet fully prepared. Furthermore, this technique is relatively simple and cheap, and its application relates to many aspects. It is necessary to discuss the influence at the early stage and put forward the ethical issues that need to be paid attention to. Therefore, life ethics expert participation is extremely important, and to some extent will leadfetal and maternal "supervision", "management" and "supervision" to a new level, especially with the development of NIPT and the application of whole genome sequencing (WGS).

Non-Invasive Prenatal Test; Prenatal Screening; Bioethics; Genetic Test

R-052

A

1001-8565(2017)05-0556-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.08

2016-11-30〕