血清Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平与肺癌预后关系的巢式病例对照研究①

解宝泉 张志艳 王 袁 郭 霞 王红阳

(华北理工大学附属医院呼吸科，唐山063000)

血清Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平与肺癌预后关系的巢式病例对照研究①

解宝泉 张志艳②王 袁 郭 霞 王红阳

(华北理工大学附属医院呼吸科，唐山063000)

目的：探讨Cyfra21-1、SCCA和TK1水平与肺癌预后关系。方法：采用巢式病例对照研究方法，以2010年1月至2013年1月首诊无远处转移的721肺癌患者为基线队列，以随访期间(2年)死亡或脑(或多处)转移的364例患者为病例组，其他357例纳入对照组。检测两组血清Cyfra21-1、SCCA和TK1水平，分析三者与肺癌预后关系。结果：两组间体重指数、吸烟情况、病理类型、临床分期、淋巴转移、合并慢性疾病等，差异有统计学意义(P<0.05)，两组胸腔积液、综合治疗情况等，差异无统计学意义(P>0.05)；两组Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间Cyfra21-1、SCCA、SCCA和TK1的分布情况，差异有统计学意义(P<0.05)；不同临床分期肺癌患者Cyfra21-1基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，SCCA和TK1差异无统计学意义(P>0.05)；不同病理类型肺癌患者Cyfra21-1、SCCA基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，TK1差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Logistic分析显示Cyfra21-1、SCCA和TK1水平肺癌预后不良的OR值(95%CI)分别为7.235(1.674～14.613)、5.009(0.973～10.778)、5.816(0.879～16.235)。结论：Cyfra21-1基线水平与肺癌预后有关，可增加预后不良的危险性，SCCA和TK1水平变化与肺癌预后无关。

肺癌；鳞状细胞癌抗原；细胞角蛋白19片段；细胞质胸苷激酶1

肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，目前国内肺癌的发病率为每年增长25%，死亡率居癌症之首[1]。肺癌预后不佳，5年生存率仅17%左右，因此早期病情的判断及预后的评估有重要临床意义。鳞状细胞癌抗原(SCCA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是临床用来筛选肿瘤的标志物。细胞质胸苷激酶1(TK1)是细胞S期DNA合成所需的关键酶，被认为是细胞增殖指数的测量标记之一。研究显示肺癌患者Cyfra21-1、SCCA和TK1水平不仅显著升高，且与肺癌的病理类型有关，可能是肺癌及预后判断的潜在因子[2-4]。本研究采用巢式病例对照研究方法，分析首诊无远处转移的肺癌患者Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平对于肺癌患者预后预测的价值，旨在为肺癌患者早期病情评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月至2013年1月在我院首诊的肺癌患者为研究对队列(经病理学确诊)。通过对入选对象基线资料的判定，最后共确定744例进入队列。纳入标准：①首诊原发性肺癌患者；②资料完整；③签署知情同意书。排除标准：①排除远处转移或晚期患者(Ⅳ期患者)；②排除合并严重心脏、肺脏、肾脏以及脑血管疾病等。随访时间为2年，至2015年1月。随访期间23病例脱落，总有效病例占96.9%，符合实验要求。以随访期间死亡或出现脑转移、或有2处及以上远处转移如骨骼、肝脏、肠道等转移为预后的判定标准，该队列2年间有364例患者被纳入病例组，其他357纳入对照组。该研究通过华北理工大学附属医院伦理委员会审核通过(审查批号：2009I02)。

1.2 研究方法 (1)基线资料：采用统一编制的调查表，由经过专门培训的调查人员面对面调查。主要内容包括：一般人口学资料，吸烟与否(吸烟的标准：每日吸烟1支或1支以上，持续1年或1年以上者认定为吸烟)，饮酒(平均每周饮白酒1两及以上，或相当酒精含量的其他酒类，并连续饮1年以上者)。(2)临床资料：收集患者的病例资料，包括一般体格检查内容、病理学、影像学、临床综合治疗等情况。(3)Cyfra21-1、SCCA和TK1的测定：在患者确诊后尚未进行进一步治疗时，采集血清标本，采用酶联免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA；试剂盒均购自天津灏洋生物制品科技有限公司)。以Cyfra21-1和SCCA p75的界值水平(6.8 ng/ml、1.9 ng/ml)和TK1=2.0 pmol/L为标准，定义Cyfra21-1≥6.8 mol/L、SCCA ≥1.9 ng/ml、TK1≥2.0 pmol/L为水平升高。

1.3 统计学分析 用SPSS19.0 for Windows统计软件处理，两组间样本资料比较用χ2检验、t检验，血清Cyfra21-1、SCCA和TK1与肺癌预后事件的关系采用logistic回归分析，并计算OR(95%CI)值，显著水平为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般特征 本研究病例组364名患者中男182例，女182例，平均年龄(59.3±10.1)岁；对照组357例患者中男210例，女147例，平均年龄(59.0±9.9)岁。两组患者基线一般资料特征见表1。经t检验或卡方检验，结果显示病例组和对照组在体重指数、吸烟情况、病理类型、临床分期、淋巴转移、合并慢性疾病等方面，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间性别、胸腔积液、综合治疗情况等方面，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组基线各指标在两组的分布情况(%)

Tab.1 Two groups of baseline distribution of each index in both groups(%)

IndexCasegroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]χ2PAge59.3±10.159.0±9.90.5321)0.519Gender0.8080.369Male182(50.0)210(58.8)Female182(50.0)147(41.2)Smokingindex4.7660.029≤200195(53.6)183(51.3)>200133(36.6)106(29.7)036(9.8)68(20)BMI8.2130.00418.5-24.9224(61.5)119(33.3)>25or<18.5140(38.5)238(66.7)Pleuraleffusion0.7890.375Yes112(31.0)99(27.8)No252(69.0)258(72.2)Comprehensivetreatment13.4740.133Surgery+Radiotherapy108(29.7)118(33.1)Surgery+Radiochemotherapy170(46.8)161(45.1)Radiochemotherapy86(23.5)78(21.8)Withchronicdiseases8.2130.004Yes224(61.6)119(32.4)No140(38.4)238(66.6)Clinicalstage18.2510.000ⅠA-ⅡB126(34.6)273(76.4)ⅢA-ⅢB238(65.4)84(23.6)Lymphnodemetastasis13.4740.000Yes273(75)140(29.3)No91(25)217(60.7)Pathologicaltype18.2610.000Squamouscellcarcinoma126(34.6)273(76.4)Adenocarcinoma182(50.0)70(19.6)Other(smallcellcarcinoma,largecellcarcinoma)56(15.4)14(4.0)

Note：1)ttest;the case of small cell carcinmoa and large cell carcinoma in case group are respectively 51 and 5,while in 12 and 2;chronic disease refers to with common chronic lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease,pulmonary fibrosis.

GroupsnCyfra21-1(ng/ml)SCCA(ng/ml)TK1(pmol/L)Casegroup3649.6±4.22.8±0.82.6±0.7Controlgroup3577.8±3.12.1±0.32.0±0.2tvalue5.825.615.70Pvalue0.010.010.01

表3 两组Cyfra21-1、SCCA和TK1的分布情况(%)

Tab.3 Distribution of Cyfra21-1,SCCA and TK1 in two groups(%)

IndexCasegroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]χ2PSCCA13.4740.000Higher273(75)140(29.3)Normal91(25)217(60.7)TK16.6320.01Higher322(48.9)336(51.1)Normal42(66.7)21(33.3)Cyfra21-120.4890.000Higher301(68.3)140(31.7)Normal63(22.5)217(77.5)

GroupsnCyfra21-1(ng/ml)SCCA(ng/ml)TK1(pmol/L)ⅠA-ⅡB3996.5±3.82.6±0.82.3±0.3ⅢA-ⅢB3229.9±4.62.5±0.92.4±0.4tvalue10.651.561.72Pvalue0.000.120.28

2.2 两组Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平比较 两组Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间Cyfra21-1、SCCA和TK1的分布情况，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2、3。

2.3 不同分期、不同病理类型肺癌患者Cyfra21-1、SCCA和TK1基线水平比较 不同临床分期肺癌患者Cyfra21-1基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，SCCA和TK1差异无统计学意义(P>0.05)；不同病理类型肺癌患者Cyfra21-1、SCCA基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，TK1差异无统计学意义(P>0.05)，见表4、5。

Tab.5 Comparison of levels of Cyfra21-1,SCCA and TK1 in patients with different pathological types of lung cancer

GroupsnCyfra21-1(ng/ml)SCCA(ng/ml)TK1(pmol/L)Squamouscellcarcinoma3999.2±4.82.1±0.22.4±0.5Adenocarcinoma2526.8±3.42.9±0.72.5±0.3Other(smallcellcarcinoma,largecellcarcinoma)705.2±2.72.0±0.32.6±0.4Fvalue9.9411.691.99Pvalue0.0010.0010.15

表6 影响肺癌预后的多因素Logistic 回归分析结果

Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of prognostic factors in patients with lung cancer

IndexβWaldPOR95%CILymphnodemetastasis1.7135.5420.0195.5481.63213.613Pathologicaltype2.40510.1870.00111.0752.53418.493Clinicalstage1.9716.1250.0137.1771.50714.182SCCA1.6113.7150.0545.0090.97310.778TK11.7613.0150.0745.8160.87916.325Cyfra21-11.9115.7210.0177.2351.67414.613Constant-6.4036.2090.0130.002--

2.4 影响肺癌预后的多因素Logistic 回归分析 以预后情况为因变量，以年龄、性别、吸烟指数、体重指数、胸腔积液、合并慢性疾病、综合治疗情况、病理类型、临床分期、淋巴转移、Cyfra21-1、SCCA和TK1水平等为自变量代入Logistic回归方程，结果显示淋巴转移、病理类型、临床分期、Cyfra21-1、SCCA和TK1与肺癌不良预后OR值(95%CI)分别为：5.548(1.632～13.613)、11.075(2.534～18.493)、7.177(1.507～14.182)、7.235(1.674～14.613)、5.009(0.973～10.778)、5.816(0.879～16.235)差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

3 讨论

本研究Logistic分析结果显示肺癌预后与病理类型、淋巴转移、临床分期密切相关，这与目前的报道结果基本一致[5,6]。陈筱玲[5]对160例65岁以上老年小细胞肺癌患者进行观察，发现患者的预后与有无肝转移以及预防性脑放射有关。唐顺等[6]以127例肺癌骨转移患者为研究对象，发现其生存的预后有效因素主要包括肿瘤的病理类型、有无其他脏器转移、转移时长。

Cyfra21-1是一种酸性蛋白质，当肿瘤细胞溶解坏死时其被释放入血，其水平升高可作为是肺癌的肿瘤标志物之一。佟威威等[7]对比分析100例肺癌患者血清和胸水中Cyfra21-1水平，发现血清中Cyfra21-1阳性率在Ⅲ、Ⅳ期均显著高于Ⅰ、Ⅱ期，胸水中Cyfra21-1阳性率在Ⅱ-Ⅳ期均显著高于Ⅰ期，推测Cyfra21-1水平与预后相关；徐婧玥等[8]认为Cyfra21-1水平为>3.4 ng/ml对肺癌诊断的特异性为90.6%，且Cyfra21-1在非小细胞肺癌中水平高于小细胞肺癌，鳞癌中的水平高于腺癌。上官红等[9]通过对68例肺癌患者进行分析，发现Cyfra21-1与生存期呈负相关，Cyfra21-1水平越高，患者的生存期越短。上述研究均提示Cyfra21-1与肺癌预后有一定的关联，但由于病例数量较少，其预测价值存在一定局限。本研究不仅对比了不同分期、不同病理类型肺癌患者的Cyfra21-1水平，且通过前瞻性研究发现Cyfra21-1基线水平与肺癌预后不良关联性较强，OR为7.235(1.674～14.613)，提示Cyfra21-1对早期预测肺癌患者疾病的预后有较好预测价值。

SCCA是鳞癌的一个标志物，武彩虹等[10]的研究指出肺鳞癌患者的SCCA水平显著高于其他类型，且与鳞癌患者中TNM分期有关。严宏等[11]检测110 例老年肺癌患者和100 例老年良性肺病患者血清Cyfra21-1和SCCA浓度水平，发现肺癌SCCA 检测阳性率均显著高于老年良性肺病患者;Ⅲ期和Ⅳ期患者血清的SCCA阳性率均显著高于Ⅰ～Ⅱ期患者。TK1与细胞增殖有关，在DNA的合成中将脱氧胸苷转换为胸苷酸，是嘧啶补救途径的关键酶。目前在结肠癌、肺癌、食管癌和胃癌患者均检测到高水平的TK1[12]。黄锐等[13]的研究显示血清TK1阳性检出率以鳞癌为最高；而叶珩[14]的研究显示小细胞肺癌患者血清TK1的阳性率高于非小细胞肺癌患者，且该作者认为TK1水平与肺癌淋巴浸润无关，但与肺癌远处转移相关。本研究中不同临床分期患者SCCA和TK1水平未表现出明显差异，且Logistic分析结果也显示SCCA、TK1基线水平与肺癌预后无显著差异，提示二者基线水平对预后的评估价值不高。有学者认为血液SCCA水平主要反映的是肿瘤生长的浸润性，TK1则反映细胞的增殖性[14，15]，本研究入选病例均为无远处转移的肺癌患者，可能对二者的结果有一定影响。

综上所述，本研究发现Chemerin和T-淋巴细胞亚群基线水平不增加肺癌预后不良的危险性，与肺癌预后无关。本研究采用的巢式病例对照研究，相对于肺癌的预后来说，随访时间较短，使入组的病例数量偏少，对结果的分析基本采用二分类，这些可能会对结果产生一定影响。

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[收稿2016-10-19 修回2016-12-13]

(编辑 倪 鹏)

Net case-control study on relationship between base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1 and lung cancer prognosis

XIEBao-Quan,ZHANGZhi-Yan,WANGYuan,GUOXia,WANGHong-Yang.

DepartmentofRespiration,theAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000，China

Objective:To investigate the relationship between base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1 and lung cancer prognosis.Methods: A nested case-control study was conducted.721 lung cancer cases who had no distant metastasis were recruited baseline population from January 2010 to January 2013.About 2 years follow-up,364 cases of death or brain (or multiple) metastasis were identified as case group, and the other 357 cases were included in the control group.The level of serum Cyfra21-1，SCCA，TK1 was detected.The relationship between base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1 and lung cancer prognosis were analyzed.Results: The age in the case group was (59.3±10.1),and the control group was (59.0±9.9).There were obvious differences in body mass index,smoking index，pathological type,clinical stage,lymph node metastasis and with chronic diseases between case group and control group(P<0.05)，while no difference in pleural effusion,comprehensive treatment etc(P>0.05).There were differences in the base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1；and there were differences in Cyfra21-1，SCCA，TK1 distribution between case group and control group(P<0.05).There was difference in the base level of Cyfra21-1(P<0.05)，while no differences in SCCA，TK1(P>0.05) in patients with different stages of lung cancer.There were differences in the base levels of Cyfra21-1 and SCCA(P<0.05)，while no differences in TK1(P>0.05) in patients with different pathological types of lung cancer.Logistic regression analysis results showed that the OR value of SCCA，TK1 with lung cancer prognosis were respective 7.235(1.674-14.613)，5.009(0.973-10.778)，5.816(0.879-16.235).Conclusion: The baseline level of Cyfra21-1 can reflect the prognosis of lung cancer patients，while SCCA，TK1 not.

Lung cancer;SCCA；CYFRA21-1；TK1

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.020

①本文为河北省卫生厅医学课题(20160731)资助项目。

解宝泉(1980年-)，男，硕士，主治医师，主要从事呼吸病学方面的研究。

及指导教师：王红阳(1958年-)，女，博士，教授，主要从事呼吸病学方面的研究，E-mail：562683358@qq.com。

R734.2

A

1000-484X(2017)05-0734-04

②滦南县医院影像科，唐山 063000。