Alagille 综合征合并肝细胞癌1例报告并文献复习

胡 会杨永臣张 泓张 婷肖咏梅

上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院1.消化科， 2.检验科（上海 200062）

Alagille 综合征合并肝细胞癌1例报告并文献复习

胡 会1杨永臣2张 泓2张 婷1肖咏梅1

上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院1.消化科， 2.检验科（上海 200062）

目的探讨儿童Alagille综合征合并肝细胞癌的临床表现、影像学检查、治疗及预后。方法分析1例Alagille 综合征合并肝细胞癌患儿的临床表现、辅助检查、诊断，并复习相关文献。结果患儿，女，6岁，因反复皮肤黄染入院，曾有心脏手术史。入院后查体有特殊面容（前额突出、眼眶深陷、尖下颌、鼻前端肥大）。血生化提示存在肝内胆汁淤积，甲胎蛋白升高；影像学腹部B超示肝内弥漫性多发实性占位，肝脏磁共振提示肝大，肝脏多发占位。Jagged 1基因检测为c.1205delC，杂合型。结论儿童期Alagllie综合征合并肝细胞癌极为罕见，早期诊断和长期随访对治疗及预后具有积极意义。

Alagille综合征； 肝细胞癌； 儿童

Alagille综合征又称肝动脉发育不良或综合征性小叶间胆管缺乏，以组织学小叶间胆管减少或缺乏为最重要病理特征的一种少见、累及多系统的常染色体显性遗传性疾病，是婴儿期胆汁淤积的重要病因之一。Alagille综合征在1969年由Alagille等首次报道，国外报道发病率约为1/70 000[1]。Alagille综合征涉及到肝脏、心脏、骨骼、眼睛及肾脏的病变，伴有特殊面容。97%的患者因位于染色体20p12的jagged 1基因突变或缺失引起，与Notch 2基因有关的病例不足1%[2]。肝组织活检和分子基因检测为确诊Alagille综合征提供了直接证据。长期肝内胆汁淤积会导致胆汁性肝纤维化。少数关于Alagille综合征合并肝细胞结节性病变的病例已被报道，关于Alagille综合征合并肝细胞癌国内尚未见报道。现将上海市儿童医院2014年诊断的1例Alagille综合征合并肝细胞癌的病例报告如下，并结合相关文献进行复习。

1 临床资料

患儿，女，6岁，因反复皮肤黄染6年余入院。患儿系G1P1，足月剖宫产（羊水少），出生体质量2 350 g，Apgar评分10分。生后3～5天发现患儿皮肤巩膜黄染，并呈进行性加重，期间伴有大便颜色变浅及尿色加深，一直于当地诊所予以中药治疗（具体不详），患儿黄疸反复并逐渐出现瘙痒，伴有身高、体质量增加缓慢。当地医院心脏超声提示：房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉弓及降主动脉稍细、右肺动脉狭窄。3岁时于当地医院行房间隔缺损、室间隔缺损修补术，动脉导管未闭纠治术。住院期间查肝功能提示总胆红素 232 μmol/L，直接胆红素 199.2 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 85 U/L，天冬氨酸氨基转移酶76 U/L，予以熊去氧胆酸口服，黄疸稍有消退，后家属坚持予以中药治疗（具体不详），效果不佳，期间间歇血胆红素升高，以直接胆红素为主，遂来我院。患儿父母体健，否认近亲结婚及家族性遗传病史。入院查体：体温37.4℃，身高 93 cm，体质量 13.8 kg，身高、体质量均低于同年龄、同性别儿童2个标准差；面容特殊，前额突出、眼眶深陷、尖下颌、鼻前端肥大；颜面部可见散在红色斑丘疹，伴有明显瘙痒，皮肤巩膜黄染++++，未及明显浅表淋巴结，胸前正中一陈旧性手术疤痕；双肺无殊，心前区可闻及Ⅱ、Ⅲ级收缩期杂音，肺动脉瓣区可闻及Ⅲ、Ⅳ级收缩期杂音；腹膨隆，肝肋下6 cm，质硬，剑突下6 cm，脾肋下3 cm，质软，余无殊。实验室检查：白细胞12.92×109/L，血红蛋白136 g/L，血小板655×109/L；总胆红素 135 μmol/L，直接胆红素 75.4 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶37 U/L，天冬氨酸氨基转移酶156 U/L，γ-谷氨酰基转肽酶 196 U/L，总胆汁酸 360 μmol/L；凝血常规未见明显异常；甲胎蛋白 1 500.34 ng/mL（正常值＜9 ng/mL）。腹部B超示肝内多发实性占位（图1），胰、脾、肾未见明显异常。腹部MRI示肝脏多发占位（图2）。心超提示修补术后未见残余分流，左心室收缩功能正常。眼底检查未见角膜后胚胎环。

图1 肝脏B超

图2 腹部MRI

经家属知情同意后，抽取患儿外周血4mL，EDTA抗凝，Sanger法测序Jagged 1基因。用PCR方法扩增出Jagged 1基因氨基酸编码区的26个外显子并测序，发现Jagged 1基因 c.1205delC，杂合型（图3）。结合Jagged 1基因检测结果和3个主要临床表现，即肝内胆汁淤积、心脏异常、特殊面容，患儿的Alagille综合征诊断成立。由于患儿影像学检查提示存在多发性肝细胞结节性病变，AFP明显升高，高度怀疑合并肝细胞癌。但因拟行肝移植术，未行肝穿刺术。最后，患儿因肝脏广泛占位，已无肝移植手术指征，于确诊半年后死亡。

图3 患儿Jagged 1基因测序图

2 讨论

Alagille综合征为累及多系统的常染色显性遗传病，由人类Jagged 1或Notch2基因突变所致。75%的患儿可以存活至成年[3]。该基因编码Notch信号通路的一个配体，该信号通路对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起重要的调节作用。Jagged 1 是Notch受体的功能性配体，受体与配体相互作用启动下游信号转录，从而影响细胞的增殖、分化与凋亡。在体外，Notch信号控制细胞增殖和血管内皮细胞的迁移和分化；在体内，Notch 信号通路促进心脏中上皮-间质细胞转型，诱导血管的生成，并且Notch 信号可通过促进心肌再生、保护缺血心肌和抑制心脏成纤维细胞-肌成纤维细胞转化来修复心肌损伤[4]。目前研究发现，Notch信号在肝内胆管的生成及维持中起重要作用。Notch信号缺乏导致肝内胆管生成异常，胆管内皮细胞减少，并导致肝内胆管的主分支及中间支生成异常[5]。

肝细胞癌在儿童Alagille综合征中是罕见并发症，只有少数文献报道在Alagille综合征患儿中出现肝脏肿瘤（肝细胞癌和肝结节增生）。目前文献资料显示，17岁以下患儿仅有13例，13例患儿均有胆汁淤积和特殊面容，所有确诊肝细胞癌病例均得到组织学病理证实，仅1例有基因报告证实为Jagged 1基因突变；13例中最小为17个月的男性患儿，肝移植术后存活，肝脏病理提示为单个结节的肝细胞癌；11例患儿随访均死亡，1例未完全记录随访结果[6-13]。Alagille综合征并发肝细胞癌可能与大多数Alagille综合征有潜在肝硬化风险，肝硬化可能诱发恶性肿瘤有关。最近有证据显示Notch信号通路在肿瘤转化中的作用，能激活下游的Ras致癌基因。且在宫颈肿瘤、肾细胞癌、急性髓性白血病中已有报道[12]。

最新研究发现，确诊Jagged 1基因突变的患儿中，仅30%～50%的患者为遗传性突变，而50%～70%的患者为新生突变。迄今为止，已发现超过240种导致Alagille综合征的Jagged 1基因突变，以错义/无义突变占多数，其次为缺失/插入和剪接位点突变。Jagged 1基因中的某些突变，如3052 delGT、2504 del 5、1618insC、R184H、2871+1G＞T等发生频率较高[14]。本例为c.1205delC缺失突变，此基因突变已有文献报道[15]。本例患儿依据临床表型，临床诊断考虑Alagille综合征后为进一步明确基因型，进行靶向基因测序，发现致病基因。高美玲等[16]对于行目标基因捕获测序发现突变的4例Alagille综合征患儿DNA采用Sanger法进行验证，结果发现与第二代测序也一致。由此进一步可以说明Alagille综合征患儿并非一定均使用二代测序，应该以临床表型为切入点，首先考虑靶向测序，只有临床表型复杂重叠，才考虑二代/靶向结合测序。

Alagille综合征目前以支持治疗为主，补充脂溶性维生素A、D、E、K和熊去氧胆酸利胆，当出现肝功能失代偿或瘙痒严重影响生长发育时可进行肝移植。合并肝细胞癌后，手术切除是首选，但是肝脏若出现多发性病灶或转移时则失去手术和肝移植机会。本例患儿出生后即出现黄疸，伴持续胆汁淤积伴瘙痒、生长发育落后并先天心脏异常，因确诊年龄较晚，未予以规范治疗和随访。

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Alagille syndrome in a child combined with hepatocellular carcinoma: a case report and literature review

HU Hui1, YANG Yongchen2, ZHANG Hong2, ZHANG Ting1, XIAO Yongmei1
(1. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; 2. Department of Clinical Labortatory, Shanghai Children's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200062, China)

ObjectiveTo explore the clinical manifestation, imaging examination, treatment and prognosis of Alagille syndrome in a child combined with hepatocellular carcinoma.MethodThe clinical manifestation, assistant examination and diagnosis of Alagille syndrome combined with hepatocellular carcinoma were analyzed in the child, and the pertinent literature were reviewed.ResultsThe 6-year-old girl was admitted to hospital for repeated jaundice, and had a history of cardiac surgery. After admission, the patient was found to have a typical face look such as frontal bossing, sunken eyes, pointed chin and hypertrophy of nasal tip. Blood biochemistry showed intrahepatic cholestasis and increased alpha-fetoprotein. Abdominal ultrasonography revealed diffuse multiple solid lesions in the liver. And magnetic resonance imaging of the liver indicated that the liver was enlarged and multiple solid space occupying masses. Jagged 1 gene detection showed heterozygosis mutation of c.1205delC.ConclusionAlagllie syndrome complicated with hepatocellular carcinoma in childhood is extremely rare, and early diagnosis and long-term follow-up are of positive signi fi cance for its treatment and prognosis.

Alagllie syndrome; hepatocellular carcinoma; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.003

2016-09-08）

（本文编辑： 梁 华）

肖咏梅 电子信箱： xiaoym@shchildren.com.cn