重症手足口病并发心肺衰竭321例临床分析

谷 芬

湖南省儿童医院感染科（湖南长沙 410007）

重症手足口病并发心肺衰竭321例临床分析

谷 芬

湖南省儿童医院感染科（湖南长沙 410007）

目的分析重症手足口病（HFMD）并发心肺衰竭患儿的临床及流行病学特点，并寻找重症相关危险因素。方法回顾分析2014年1月至2014年12月因手足口病住院，且临床分期为2期及以上患儿的临床资料。结果共入选321例重症手足口病住院患儿，普通组（临床分期2期）306例，无死亡病例；心肺衰竭组（临床分期3、4期）15例，7例死亡，两组病死率差异有统计学意义（P＜0.001）。心肺衰竭组中位年龄9个月（6～20月龄），低于普通组的24月龄（3月龄～12岁），差异有统计学意义（P＜0.01）。心肺衰竭组患儿热峰（39.44±0.23）℃、热程（5.01 ±0.94）d，高于普通组的（39.12 ±0.20）℃、（3.93 ±0.47）d，差异有统计学意义（P均＜0.05）。心肺衰竭组呕吐、意识障碍、外周循环障碍、呼吸节律不齐以及肺水肿的发生率均高于普通组，差异有统计学意义（P均＜0.001）。心肺衰竭组肠道病毒71型（EV71）阳性率85.7%，高于普通组的61.4%，差异有统计学意义（P＜0.01）；心肺衰竭组N末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）水平均增高（100.0%），普通组35.3%增高，差异有统计学意义（P＜0.001）。结论儿童HFMD出现呕吐、意识障碍、循环障碍、呼吸节律紊乱，以及EV71阳性和NT-pro BNP水平升高，存在发生心肺衰竭的风险，需重点监测病情变化。

手足口病; 心肺衰竭; 危险因素; 儿童

手足口病（hand foot and mouth disease，HFMD）是由肠道病毒感染引起的急性传染病，多见于儿童，发病率高，传染性强。某些重症患儿尤其是肠道病毒71型（EV71）感染所致手足口病重症病例病情进展快，在发病1～4 d出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，可致患儿死亡，存活病例可留有后遗症，严重威胁儿童生命健康。EV71感染死亡病例的解剖发现，延髓炎症和心肺病理改变与神经源性肺水肿相一致，是死亡原因之一。随着目前对于手足口病重症病例的早期识别及呼吸机辅助通气支持治疗的普及使用，由急性肺水肿导致死亡的病例已经明显减少，继发于脑干脑炎的心肺衰竭成为死亡的主要原因。2011年我国首次正式提出了对重症EV71感染的临床分期，第3期心肺衰竭前期的概念首次提出，此期是EV71感染从重型向危重型发展的关键过渡期，其识别对重症EV71感染的成功救治至关重要[1]。本研究对重症手足口病并发心肺衰竭病例进行回顾性分析，以探讨重症患儿的临床、流行病学及实验室检查特点，寻找与重症相关的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾分析2014年1月至2014年12月湖南省儿童医院住院并诊断为HFMD，且临床分期2期及以上患儿的临床资料。研究对象纳入标准：①年龄≤18 岁；②HFMD临床分期2期及以上；③入院时病程在10天以内。排除因其他疾病入院的HFMD恢复期患儿。根据患儿入院时的临床分期分为心肺衰竭组（3、4期）及普通组（2期）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集重症患儿的年龄、性别、发热热程及热峰、肢体抖动、呕吐、意识障碍（Glasgow昏迷量表评估法3～14分）、外周循环障碍（四肢末梢凉、毛细血管充盈试验＞3s、皮肤花纹等）等资料以及相关实验室检查，包括肠道病毒EV71阳性率、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、空腹血糖（GLU）、肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）、超敏肌钙蛋白I（troponin I-U，ltraTNIU）以及N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）进行分析。

1.2.2 HFMD临床分期 根据手足口病诊疗指南（2010版），患儿全病程临床表现分为5期。1期：手足口出疹期，主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状；2期：神经系统受累期，少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1～5 d内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征；3期：心肺功能衰竭前期，多发生在病程5 d内，表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉、血压升高、血糖升高、外周血白细胞升高，心脏射血分数可异常；4期：心肺功能衰竭期，表现为心动过速（个别患儿心动过缓），呼吸急促，口唇发绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克；5期：恢复期，体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。

1.3 统计学分析

采用SPSS18进行统计学分析。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2、校正χ2或Fisher精确概率法检验。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2014年1月至12月因HFMD在我院感染科住院的患儿共2 159例，其中临床分型2期及以上321例（14.9%）纳入本研究。普通组306例中，男189例（62.8%）、女117例（38.2%），男女比为1.62∶1；中位年龄24个月（3月龄～12岁），以1～3岁幼儿为主，共256例（83.7%）。心肺衰竭组15例患儿中，男12例（80.0%）、女3例（20.0%），中位年龄9个月（6～20月龄）。普通组年龄大于心肺衰竭组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组性别差异无统计学意义（P＞0.05）。

普通组合并无菌性脑膜炎254例（83.0%），脑干脑炎52例（17.0%）。7例死亡病例均为心肺衰竭组（46.7%），总病死率2.18%，两组比较，病死率差异有统计学意义（Fisher精确概率法，P＜0.001）。

2.2 临床表现

两组患儿均出现不同程度的发热，体温在38～41℃之间。心肺衰竭组患儿热峰较普通组高，热程较普通组长，差异均有统计学意义（P＜0.05，表1）。心肺衰竭组呕吐、意识障碍、外周循环障碍、呼吸节律不齐以及肺水肿的发生率均高于普通组，差异有统计学意义（P均＜0.001），见表1。

2.3 实验室检查

心肺衰竭组EV71阳性13例（85.7%），高于普通组（61.4%）；心肺衰竭组NT-ProBNP水平增高15例（100.0%），高于普通组（35.3%），两组比较差异有统计学意义（P均＜0.001）。见表2。

表1 重症手足口病心肺衰竭组与普通组患儿的临床特点比较

表2 重症手足口病心肺衰竭组与普通组患儿的实验室指标比较[n(%)]

3 讨论

手足口病在中国及世界均有大规模流行，重症可引起严重并发症，甚至在短时间内死亡，少数患儿遗留神经系统后遗症。危重症手足口病患儿以EV71引起者居多[2]，尤其进入第3期心肺功能衰竭前期时，尚无呼吸衰竭表现，但距离呼吸衰竭可能仅有数小时时间，需要及时采取措施，防止呼吸衰竭以及低血压休克等，一旦病情控制不及时，病情发展至第4期心肺功能衰竭期，救治难度大大增加。即使救治成功，也常留有严重后遗症，病死率甚高。因此，第3期的识别与救治尤为重要。

本研究中心肺衰竭组15例患儿中EV71阳性者占85.7%，7例死亡病例中5例为EV71感染，2例为其他肠道病毒感染，提示EV71为危重型病例的主要病原。本研究中两组病例均以男性居多，心肺衰竭组的中位年龄低于普通组的中位年龄，提示性别和年龄可能是影响感染的易感性宿主因素。男性患儿可能活动范围更广、活动力更强、接触感染源机会更大，因此更易成为易感人群[3,4]。另一方面，0～3岁的儿童先天和获得性免疫系统尚未成熟，相对低下的细胞免疫功能不利于病毒的清除，疾病进展相对较快，因而该年龄组神经系统并发症发生率较高。相关研究发现肺水肿患儿的平均为（11.9±14.7）月龄[5]，与本研究结果相一致。

目前认为，继发于脑干脑炎的急性肺水肿是手足口病危重患儿的重要致死原因[1]，通常认为是神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）。研究显示，EV71脑炎累及延髓的血管舒缩中枢和呼吸中枢可能是肺脏和心血管系统失代偿的原因[6-8]。本研究中普通组伴随呕吐症状者占28.1%，心肺衰竭组均伴随呕吐症状。呕吐中枢的位置在延髓外侧网状结构的背外侧缘。颅内压增高可直接刺激该中枢而引起呕吐。呕吐中枢在结构和功能上与呼吸中枢、心血管中枢均有密切联系，协调这些邻近中枢的活动，因而在呕吐时产生复杂的反应。既往研究显示，频繁的呕吐提示脑干功能失常，而脑干损伤可能进一步导致NPE的发展[9-11]。本研究提示呕吐频繁状态可能作为区分2期与3、4期的分水岭，成为识别第3期的一个重要依据。临床上也发现对于呕吐频繁患儿48小时内严密观察病情至关重要，部分患儿数小时内如出现心率、呼吸增快和血压高，则可能很快出现NPE和休克，在此阶段注意病情变化并及时处理对预后有明显影响，可在一定程度上减轻患儿病情恶化，降低病死率。

本研究中，心肺衰竭组存在呼吸节律不齐者占100.0%，意识障碍85.7%，循环障碍100.0%。这可能由于下丘脑、脑干、颈段脊髓的相关部位是NPE的“触发区”，这些部位的损伤导致交感神经兴奋，进而产生“儿茶酚胺风暴”，是NPE始动和中心机制[12]。而心功能不全和继之的心源性休克对疾病的进展和预后有决定性的影响，可能是危重患儿快速死亡的直接原因[13]。既往研究发现，手足口病危重症患儿首先表现为明显的交感神经兴奋的症状和体征，本研究心肺衰竭组患儿均出现四肢末梢凉、毛细血管充盈试验＞3s，9例出现皮肤花纹，15例均有出冷汗、心率呼吸快、高血压等早期交感神经兴奋表现，提示交感神经的过度亢奋可能最终导致NPE和循环衰竭。因此，交感神经的过度亢奋可能为早期识别手足口病3、4期患儿提供重要的临床线索，一旦出现应及早气管插管机械通气，阻止肺水肿及肺出血发展。

近年研究发现， NT-pro BNP在心力衰竭的发生、发展过程中起重要作用，为心力衰竭的诊断及预后提供重要价值。当危重症手足口病患儿出现心率、呼吸增快及循环衰竭时，往往病情已较严重或出现NPE，难以逆转，病死率高。NT-pro BNP半衰期长，血浆浓度稳定，测定简便、快速，可作为评价危重症手足口病心肺衰竭的较好实验室指标。本研究中心肺衰竭组NT-pro BNP均增高，显著高于普通组。有研究已报道NT-pro BNP的增高与儿童心力衰竭之间有显著相关性[14]。因此，高水平的NT-pro BNP可能对危重症手足口病并发心肺衰竭高危患儿具有重要警示作用。本次研究资料数据有限，尚待大样本研究证实。

总之，本研究结果发现，呕吐、意识障碍，循环障碍、呼吸节律紊乱、EV71感染和高水平的NT-pro BNP与严重HFMD并发心肺衰竭之间有显著相关性。对临床存在以上高危因素患儿需重点监测病情变化，及时发现和早期治疗NPE，可能对改善危重症手足口病并发心肺衰竭患儿预后有重要意义。

[1]卫生部手足口病临床专家组. 肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识 [J].中华儿科杂志, 2011, 49(9): 675-678.

[2]Wang SM, Liu CC. Enterovirus 71: epidemiology, pathogenesis and management [J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2009, 7(6): 735-742.

[3]李润青,何菡,赵秀英,等. 1 073例儿童手足口病病原学检测结果及临床特征分析[J]. 北京医学, 2011, 33(9): 709-712.

[4]李国英,李润青,张晓慧,等. 肠道病毒71型和柯萨奇病毒A组致手足口病临床特点分析[J]. 中国全科医学, 2012, 15(48): 1271-1272.

[5]Wang SM, Ho TS, Lin HC, et al. Reemerging of enterovirus 71 in Taiwan: the age impact on disease severity [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012, 31(6): 1219-1224.

[6]Hsueh C, Jung SM, Shih SR, et al. Acute encephalomyelitis during an outbreak of enterovirus type 71 infection in Taiwan: report of an autopsy cage with pathologic, immuno fl uorescence, and molecular studies [J]. Mod Pathol, 2000, 13(11): 1200-1205.

[7]Shieh WJ, Jung SM, Hsueh C, et al. Pathologic studies of fatal cases in outbreak of hand, foot, and mouth disease, Taiwan [J]. Emerg Infect Dis, 2001, 7(1): 146-148.

[8]陆敏,孟刚,何耀鑫,等.感染肠道病毒71型婴儿5例尸检组织病理分析[J]. 中华病理学杂志, 2009, 38(2): 81-85.

[9]Zhang Y, Zhu Z, Yang W, et al. An emerging recombinant human enterovirus 71 responsible for the 2008 outbreak of hand foot and mouth disease in Fuyang city of China [J]. Virol J, 2010, 7: 94.

[10]Tsou YA, Cheng YK, Chung HK, et al. Upper aerodigestive tract sequelae in severe enterovirus 71 infection: predictors and out come [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2008, 72(1): 41-47.

[11]Benarroch EE. Brainstem respiratory control: substrates of respiratory failure of multiple system atrophy [J]. Mov Disord, 2007, 22(2): 155-161.

[12]Sedy J, Zicha J, Kunes J, et al. Mechanisms of neurogenic pulmonary edema development [J]. Physiol Res, 2008, 57(4): 499-506.

[13]王纪文,薛宁,孙若鹏. 肠道病毒71型感染的神经系统表现及其心肺衰竭的发生机制[J]. 中华儿科杂志, 2009, 47(8):584-587.

[14]Cantinotti M, Law Y, Vittorini S, et al. The potential and limitations of plasma BNP measurement in the diagnosis, prognosis, and management of children with heart failure due to congenital cardiac disease: an update [J]. Heart Fail Rev, 2014, 19(6): 727-742.

Clinical analysis of severe hand-foot-mouth disease complicated with cardiopulmonary failure in 321 children

GU Fen
(Department of Infectious Diseases, Hunan Children's Hospital, Changsha 410007, Hunan, China)

ObjectiveTo analyze the clinical and epidemiological characteristics of severe hand-foot-mouth disease (HFMD) complicated with heart failure in children, and to explore the risk factors of severe complications.MethodThe clinical data of children with HFMD admitted from January 2014 to December 2014 were retrospectively analyzed and their HFMD was at clinical stage 2 or over.ResultsThere were totally 321 cases of severe HFMD, in which common group (clinical stage 2) had 306 cases and cardiopulmonary failure group (clinical stage 3 or 4) had 15 cases. There was no death in common group, while 7 cases died in cardiopulmonary failure group, and there was statistical difference (P＜0.001). The median age in cardiopulmonary failure group was 9 months (6－20 months), which was lower than that in common group (median age of 24-month-old, 3 months to 12 years) and there was statistical difference (P＜0.01). The peak temperature and fever duration were (39.44±0.23)℃, (5.01±0.94) d respectively in cardiopulmonary failure group, both of which were higher than peak temperature of (39.12 ±0.20)℃ and fever duration of (3.93 ± 0.47) d in common group, and the differences were signi fi cant (P all＜0.05). The incidences of vomit, disturbance of consciousness, peripheral circulation, respiratory rhythm irregular and pneumonedema in cardiopulmonary failure group were higher than those in common group, and there were statistically signi fi cant differences (P all＜0.001). The positive rate of human enterovirus 71 (EV71) in cardiopulmonary failure group was 85.7%, which was higher than that in common group, and there was signi fi cant difference (P＜0.01). The levels of N terminal brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) in cardiopulmonary failure group were all increased (100%), the rate of which was higher than that in common group (35.3%), and there was signi fi cant difference (P＜0.001).ConclusionFor children with HFMD, vomiting, consciousness disorders, circulatory disorders, respiratory rhythm disorders, EV71 positive and elevated levels of NT-pro BNP were risk factors of cardiopulmonary failure, and disease changes should be closely monitored.

hand foot mouth disease; cardiopulmonary failure; risk factor; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.006

2016-09-30）

（本文编辑：梁 华）

谷芬 电子信箱：394068788@qq.com