3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效及其对血清降钙素原和可溶性髓系细胞触发受体1水平的影响研究

陶山青，李德辉，董锡阳

·论著·

3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效及其对血清降钙素原和可溶性髓系细胞触发受体1水平的影响研究

陶山青，李德辉，董锡阳

目的 观察3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效，探讨其对血清降钙素原(PCT)和可溶性髓系细胞触发受体1(sTREM-1)水平的影响。方法 选取2013年5月—2015年5月在常德市第一人民医院接受治疗的肺结核患者76例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组38例。对照组患者给予3HRZE/6HRE方案治疗，观察组患者在对照组治疗基础上给予左氧氟沙星和胸腺肽α1治疗；两组患者均连续治疗9个月。比较两组患者临床疗效，治疗3、6个月末痰菌转阴率和病灶吸收情况，治疗前和治疗6个月后血清PCT 和sTREM-1水平，并观察治疗期间两组患者不良反应发生情况。结果 观察组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。治疗3、6个月末观察组患者痰菌阴转率均高于对照组，病灶吸收情况均优于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血清PCT、sTREM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清PCT、sTREM-1水平低于对照组(P<0.05)。治疗期间两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效确切，能有效促进患者痰菌转阴和病灶吸收，降低血清PCT和sTREM-1水平，且安全性较高。

结核，肺；左氧氟沙星；胸腺肽α1；降钙素原；可溶性髓系细胞触发受体1

肺结核是一种传染性较强的呼吸系统疾病，患者若未能及时接受有效治疗易导致集合空洞扩大和病灶纤维化等[1]，可严重危害患者的生命健康。近年来随着环境污染不断加重，我国肺结核发病率有逐渐回升趋势，故探寻一种科学有效的肺结核早期诊断及病情监测方案十分重要。正常情况下，降钙素原(PCT)主要是由甲状腺C细胞合成、分泌，当机体感染细菌、真菌或发生中枢神经系统炎性反应时，病菌内毒素会促使甲状腺C细胞之外的多种细胞大量合成PCT，导致血清PCT水平明显升高。可溶性髓系细胞触发受体1(sTREM-1)是一种近期发现的与炎症有密切关系的免疫球蛋白。临床研究显示，PCT和sTREM-1均可作为机体严重细菌感染的敏感指标[2]；此外，肺结核患者血清PCT和sTREM-1水平明显升高。因此，PCT和sTREM-1对肺结核病情判定具有一定指导意义[3]。左氧氟沙星是目前治疗耐药结核杆菌临床疗效较好的药物，其与常用抗结核药物不具有交叉耐药情况，且其能有效增强乙胺丁醇、利福平及异烟肼的抗结核活性[4]。胸腺肽作为一种免疫增强剂，可调节T淋巴细胞亚群比例，维持机体CD4/CD8细胞比值正常[5]。本研究旨在探讨3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效及其对血清PCT和sTREM-1水平的影响，以为肺结核的临床诊治提供一定参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年5月—2015年5月在常德市第一人民医院接受治疗的肺结核患者76例，均符合《肺结核诊断和治疗指南》中肺结核的诊断标准[6]。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组38例。两组患者性别、年龄、病程、吸烟史、白细胞计数、清蛋白水平及总胆红素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经常德市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属自愿签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)胸片显示肺部具有活动性肺结核病灶；(2)年龄20～70岁；(3)痰涂片检查阳性；(4)无抗结核药物服用史或接受抗结核药物治疗不满1个月者。

1.2.2 排除标准 (1)合并心、肝、肾等重要脏器严重疾病者；(2)妊娠期和哺乳期妇女；(3)合并自身免疫系统疾病或具有中枢神经以及外周神经系统疾病者；(4)对本研究所用药物过敏、过敏体质及有用药禁忌证者；(5)合并肺部其他细菌及真菌严重感染者；(6)合并癫痫、癌症、精神疾病、变态反应性疾病及结核性胸膜炎者；(7)不能很好地配合治疗或存在沟通障碍者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 对照组患者给予3HRZE/6HRE(H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)治疗[7]，其中强化期给予HRZE治疗。具体用法用量如下：异烟肼(上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020495)顿服，0.3 g/次，1次/d；利福平(广东华南药业集团有限公司生产，国药准字H44020771)空腹顿服，0.45 g/次，2次/周；吡嗪酰胺(广东台城制药股份有限公司生产，国药准字H44020947)顿服，0.5 g/次，3次/d；乙胺丁醇(广东台城制药股份有限公司生产，国药准字H44023635)顿服，0.75 g/次，1次/d；连续治疗3个月。之后给予HRE连续治疗6个月，其中异烟肼、利福平、乙酰胺醇用法用量同上。

1.3.2 观察组 观察组患者在对照组治疗基础上联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗。强化期给予左氧氟沙星(扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H19990324)静脉滴注，0.4～0.6 g/次，1次/d；胸腺肽α1肠溶胶囊(上海宝龙药业有限公司生产，国药准字H19991132)口服，10 mg/次，3次/d；连续治疗3个月。之后给予左氧氟沙星片(江苏福邦药业有限公司生产，国药准字H20056974)顿服，0.4～0.6 g/次，1次/d；胸腺肽α1肠溶胶囊5 mg/次，3次/d，连续治疗6个月。两组患者治疗期间均定期(每个月)进行血常规、尿常规、痰涂片和胸片检查等；治疗期间定期随访，密切观察患者用药情况，若发现不良反应应及时给予有效措施。

1.4 观察指标 比较两组患者临床疗效，治疗3、6个月末痰菌转阴率和病灶吸收情况，治疗前和治疗6个月后血清PCT 和sTREM-1水平，并观察治疗期间两组患者不良反应发生情况。

1.4.1 临床疗效 参考文献[8]中的临床疗效判定标准，治愈：治疗后患者胸片示肺部结核病灶完全吸收钙化，痰涂片检查示抗酸杆菌阴性，临床症状完全消失；好转：治疗后患者胸片示肺部结核病灶部分吸收，痰涂片检查示抗酸杆菌阴性，临床症状基本消失；无效：治疗后患者胸片示肺部结核病灶变化不明显甚至出现恶化，痰涂片检查示抗酸杆菌阳性，临床症状无明显改善。

1.4.2 痰菌转阴 治疗后复查痰涂片，连续3次痰涂片检查示抗酸杆菌阴性判定为痰菌阴转[9]。

1.4.3 病灶吸收情况 根据卫生部疾病预防控制局2009年颁布的《中国结核病防治规划实施工作指南》中相关规定判定肺结核病灶吸收情况[10]，完全吸收：患者肺结核病灶完全吸收钙化；显著吸收：肺结核空洞已闭合或呈阻塞性闭合，总病灶面积缩小≥原病灶1/2；吸收：肺结核空洞明显变小，总病灶面积缩小<原病灶1/2；不变：肺结核空洞无变化，原病灶无明显改善；恶化：肺结核空洞明显变大，原病灶播散明显。

1.4.4 血清PCT 和sTREM-1检测方法 抽取患者晨间空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心15 min，分离血清，置于-80 ℃冰箱中保存待测。采用免疫荧光法检测血清PCT水平，仪器为全自动免疫荧光酶标仪(VIDAS，生物梅里埃公司生产)，所用试剂盒由生物梅里埃公司提供；采用酶联免疫吸附试验检测血清sTREM-1水平，试剂盒由上海哈灵生物科技有限公司生产，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.5 不良反应 密切监测两组患者治疗期间不良反应发生情况，主要包括过敏反应、肝功能异常、神经系统症状、胃肠道反应等。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=2.150，P=0.032，见表2)。

表2 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.2 痰菌转阴率与病灶吸收情况 对照组患者治疗3个月末痰菌阴转率为42.1%(16/38)，治疗6个月末痰菌阴转率为78.9%(30/38)；观察组患者治疗3个月后痰菌阴转率为73.7%(28/38)，治疗6个月后痰菌阴转率为94.7%(36/38)。治疗3、6个月末观察组患者痰菌阴转率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3、6个月末观察组患者病灶吸收情况均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 两组患者治疗前后血清PCT 和sTREM-1水平比较 治疗前两组患者血清PCT 、sTREM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清PCT 、sTREM-1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

表3 两组患者治疗3、6个月末病灶吸收情况比较 〔n(%)〕

Table4ComparisonofserumlevelsofPCTandsTREM-1betweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数PCTsTREM⁃1治疗前治疗后治疗前治疗后对照组38031±006021±0041797±4481544±350观察组38032±007013±0031802±4541236±307t值0669986300484078P值0506<00010962<0001

注：PCT=降钙素原，sTREM-1=可溶性髓系细胞触发受体1

2.4 不良反应 治疗期间对照组患者发生过敏反应2例，肝功能异常1例，神经系统症状1例，胃肠道反应4例，不良反应发生率为21.1%；观察组患者发生过敏反应2例，肝功能异常2例，神经系统症状1例，胃肠道反应5例，不良反应发生率为26.3%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.291，P=0.589)。其中过敏反应患者采用盐酸左西替利嗪片(重庆华邦制药有限公司生产，国药准字H20040249)治疗3 d后明显好转；肝功能异常患者采用复方甘草酸苷片(日本秋山片剂株式会社生产，国药准字J20130077)治疗2周后恢复正常；神经系统症状患者采用维生素B6(天津金世制药有限公司生产，国药准字H12020319)治疗4 d后明显好转；胃肠道反应患者采用奥美拉唑肠溶片(江苏联环药业股份有限公司生产，国药准字H10980267)治疗1周后明显好转。

3 讨论

肺结核作为全球公共卫生与健康难题之一，在过去70年其发病率不断降低、治愈率有所提高，但近30年我国肺结核发病率有明显回升趋势，给患者身心健康造成严重影响[9]。流行病学调查结果显示，肺结核病程较长、复发率和耐药率均较高，初治涂阳肺结核发病率约为32%，抗结核耐药率约为45%[11]。因此，选择科学有效的治疗措施降低肺结核复发率和耐药率具有重要的临床意义。目前，肺结核发病机制及保护性免疫机制尚未完全明确，故肺结核免疫治疗有待进一步研究。有研究显示，常规抗结核药物联合胸腺肽治疗耐多药肺结核疗效确切[5]；传统治疗方案联合左氧氟沙星治疗复治涂阳肺结核疗效确切，且不良反应发生率较低[4]；左氧氟沙星联合胸腺肽能有效促进肺结核病灶吸收，缩短疗程，且安全性较高[12]。

左氧氟沙星是治疗肺结核的二线用药，在临床上应用广泛。左氧氟沙星可有效抑制结核菌DNA合成，其抗菌效果是氧氟沙星的两倍。左氧氟沙星口服后能被快速吸收，可迅速进入患者病变细胞内发挥作用，起效时间较短，对耐药结核菌具有良好杀灭作用，且不具有肾毒性[13]。临床研究表明，左氧氟沙星与多种抗结核药物联用均可发生明显协同增强效应[14]。刘淦斌[15]研究发现，采用2HRZE/4HR方案联合左氧氟沙星治疗的初治涂阳肺结核患者病灶吸收率和痰菌转阴率均高于单纯2HRZE/4HR方案治疗者，进一步说明常规化疗方案联合左氧氟沙星能有效提高肺结核临床疗效。

由于胸腺肽α1和左氧氟沙星作用机制并不相同，二者与抗结核方案联用可明显提高抗菌和杀菌效果，增强机体免疫功能。龚年金[17]研究结果显示，左氧氟沙星、胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治肺结核的临床治愈率和有效率均高于单纯2HRZE/4HR方案治疗者。本研究采用3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核，结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组；治疗3、6 个月末痰菌阴转率高于对照组，病灶吸收情况优于对照组；治疗期间两组患者不良反应发生率间无差异。提示3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核疗效确切，且安全性较高。

PCT是降钙素前体物质，健康人血清PCT水平很低，当机体感染细菌时炎性细胞及细菌合成、分泌的内毒素会刺激全身多组织细胞大量合成PCT[2]。有研究发现，细菌感染早期机体血清PCT水平会迅速升高，严重感染者血清PCT水平甚至高达100 μg/L。因此，PCT不仅可以作为感染性疾病早期诊断指标，同时对病情监测也具有重要作用。髓系细胞触发受体1(TREM-1)是中性粒细胞和巨噬细胞表面表达的一种膜受体蛋白，其在免疫级联放大效应中具有至关重要的作用。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式。TINTINGER等[18]研究发现，肺结核及细菌性肺炎患者血清sTREM-1水平明显升高，且其水平与患者预后具有一定相关性。有研究发现，肺结核患者血清sTREM-1低于其他细菌感染疾病患者，分析原因可能为胞外细菌对sTREM-1影响较大，而胞内微生物(如结核分枝杆菌等)几乎不对其产生影响[19]。可见，PCT和sTREM-1均可作为肺结核患者病情监测和评估临床疗效的重要指标。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清PCT和sTREM-1水平低于对照组，提示3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1能有效降低肺结核患者血清PCT和sTREM-1水平。

综上所述，3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效确切，能有效提高患者痰菌转阴率、病灶吸收情况，降低血清PCT 和sTREM-1水平，且安全性较高，值得临床推广应用。

作者贡献：陶山青进行试验设计及实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；李德辉、董锡阳进行试验实施、评估、资料收集、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]RAHMAN M A，SOBIA P，DWIVEDI V P，et al.Mycobacterium tuberculosis TlyA Protein Negatively Regulates T Helper(Th)1 and Th17 Differentiation and Promotes Tuberculosis Pathogenesis[J].J Biol Chem，2015，290(23)：14407-14417.

[2]MIEDEMA K G，DE BONT E S，ELFERINK R F，et al.The diagnostic value of CRP，IL-8，PCT，and sTREM-1 in the detection of bacterial infections in pediatric oncology patients with febrile neutropenia[J].Support Care Cancer，2011，19(10)：1593-1600.DOI：10.1007/s00520-010-0987-6.

[3]刘发彬，王超秀，戴福宏，等.肺结核患者血清降钙素原与 sTREM-1水平及其临床价值[J].临床肺科杂志，2015，20(9)：1589-1592.

[4]覃舒扬.莫西沙星与左氧氟沙星联合 HRZE 化疗方案用于多耐药性肺结核中的临床对比研究[J].临床和实验医学杂志，2014，13(12)：1003-1006.

[5]韩伟，崔泰震，黄健，等.胸腺肽联合抗结核药物治疗耐多药肺结核临床疗效[J].新乡医学院学报，2015，32(12)：1106-1109.DOI：10.7683/xxyxyxb.2015.12.013.

[6]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24(2)：70-74.

[7]孙丽梅，苏海涛，王海荣.不同治疗方案对合并乙型肝炎肺结核患者肝功能的影响及疗效分析[J].药物不良反应杂志，2015，17(5)：330-333.

[8]魏兰，李玉琢，贾新转，等.结核丸联合常规抗结核方案治疗老年肺结核合并颈部淋巴结核的临床研究[J].国际中医中药杂志，2015，37(1)：16-20.

[9]周家杰，刘伟玲.2HRZE/4HR方案联合胸腺肽、左氧氟沙星治疗初治涂阳肺结核的临床疗效分析[J].热带医学杂志，2013，13(6)：768-770.

[10]生部疾病预防控制局.中国结核病防治规划实施工作指南[M].北京：中国协和医科大学出版社，2009.

[11]CLIFF J M，KAUFMANN S H，MCSHANE H，et al.The human immune response to tuberculosis and its treatment：a view from the blood[J].Immunol Rev，2015，264(1)：88-102.DOI：10.1111/imr.12269.

[12]齐忠海，陈桂英，齐雪琴.左氧氟沙星和胸腺肽治疗复治性肺结核32例疗效观察[J].职业与健康，2007，23(2)：157-158.DOI：10.3969/j.issn.1004-1257.2007.02.062.

[13]朱红艳.不同疗程左氧氟沙星联合四联抗结核疗法治疗结核性胸膜炎的临床疗效研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(12)：96-98.

[14]LEE J，LEE C H，KIM D K，et al.Retrospective Comparison of Levofloxacin and Moxifloxacin on Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Outcomes[J].Korean J Intern Med，2011，26(2)：153-159.DOI：10.3904/kjim.2011.26.2.153.

[15]刘淦斌.左氧氟沙星分散片联合抗结核化疗方案治疗初治涂阳肺结核的疗效观察[J].中国医药科学，2013，3(19)：93-94.

[16]刘纯钢，袁艳梅.胸腺肽α1联合抗结核药物治疗肺结核合并糖尿病患者的疗效观察[J].临床肺科杂志，2014，19(3)：560-561.

[17]龚年金.左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治肺结核的临床疗效及对痰上清液细胞因子水平的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(7)：117-120.

[18]TINTINGER G R，VAN DER MERWE J J，FICKL H，et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in sputum of patients with community-acquired pneumonia or pulmonary tuberculosis：a pilot study[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31(1)：73-76.DOI：10.1007/s10096-011-1278-y.

[19]BOUCHON A，DIETRICH J，COLONNA M.Cutting edge：inflammatory responses can be triggered by TREM-1，a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes[J].J Immunol，2000，164(10)：4991-4995.

(本文编辑：谢武英)

Clinical Effect of 3HRZE/6HRE Scheme Combined with Levofloxacin and Thymosin α1on Pulmonary Tuberculosis and the Impact on Serum Levels of Procalcitonin and sTREM-1

TAOShan-qing，LIDe-hui，DONGXi-yang

TheFirstPeople′sHospitalofChangde，Changde415000，China

Objective To observe the clinical effect of 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1on pulmonary tuberculosis，to investigate the impact on serum levels of procalcitonin(PCT)and sTREM-1.Methods A total of 76 patients with pulmonary tuberculosis were selected in the First People′s Hospital of Changde from May 2013 to May 2015，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 38 cases.Patients of control group

3HRZE/6HRE scheme，while patients of observation group received 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1；both groups continuously treated for 9 months.Clinical effect，sputum negative conversion rate and lesions absorption results after 3 and 6 months of treatment，serum levels of PCT and sTREM-1 before treatment and after 6 months of treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).After 3 and 6 months of treatment，sputum negative conversion rate of observation group was statistically significantly higher than that of control group，respectively，meanwhile lesions absorption results of observation group were statistically significantly better than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of PCT or sTREM-1 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of PCT and sTREM-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1has certain clinical effect in treating pulmonary tuberculosis，can effectively promote the sputum negative conversion and lesions absorption，reduce the serum levels of PCT and sTREM-1，with relatively high safety.

Tuberculosis，pulmonary；Levofloxacin；Thymosin α1；Procalcitonin；Soluble myeloid cells trigger receptor 1

R 521

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.014

2016-11-26；

2017-02-18)

陶山青，李德辉，董锡阳.3HRZE/6HRE方案联合左氧氟沙星、胸腺肽α1治疗肺结核的临床疗效及其对血清降钙素原和可溶性髓系细胞触发受体1水平的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(2)：53-57.[www.syxnf.net]

TAO S Q，LI D H，DONG X Y.Clinical effect of 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1on pulmonary tuberculosis and the impact on serum levels of procalcitonin and sTREM-1[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：53-57.

415000湖南省常德市第一人民医院