大黄附子汤治疗脓毒症胃肠功能障碍临床研究※

李雄辉 张东山

(中南大学湘雅二医院急诊科，湖南 长沙 410000)

大黄附子汤治疗脓毒症胃肠功能障碍临床研究※

李雄辉 张东山△

(中南大学湘雅二医院急诊科，湖南 长沙 410000)

目的 观察脓毒症胃肠功能障碍患者早期应用大黄附子汤的临床疗效。方法 将120例脓毒症胃肠功能障碍患者随机分为2组，对照组60例予基础治疗，治疗组60例在对照组治疗基础上经胃管注入大黄附子汤。2组均治疗2周，评估患者治疗72 h后急性胃肠损伤(AGI)分级情况；观察2组治疗前后胃肠功能障碍评分、急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分变化；比较2组治疗后排便情况；比较2组临床疗效；观察2组不良事件发生及死亡情况。结果 2组治疗72 h后AGI分级情况比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组较对照组降低更明显(P<0.05)。与对照组比较，治疗组第1次排便时间缩短，每日排便次数增多，不排便天数缩短，使用灌肠剂患者例数减少，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组总有效率91.7%，对照组总有效率68.3%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。治疗组多器官功能障碍综合征(MODS)发生率18.3%，死亡率8.3%，对照组MODS发生率43.3%，死亡率35.0%，治疗组不良事件发生率及死亡率均低于对照组(P<0.05)。结论 早期应用大黄附子汤能明显改善脓毒症患者胃肠功能障碍，改善患者预后，值得临床推广。

脓毒症；胃肠疾病；中药疗法

脓毒症是指由感染(肺炎、腹膜炎、泌尿系感染、脑膜炎、脓肿等)引起的全身炎症反应的临床综合征，临床上也可见2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、血液系统疾病等患者[1]。脓毒症发生率高，据统计全球每年有超过1 800万严重脓毒症病例[2]；由于脓毒症患者的病情凶险、病死率高，因此是院内重症患者的主要死亡原因，病死率高达25%～50%[3]。脓毒症的发病机制目前尚无明确阐释，可能与人类的基因遗传性、全身炎症反应、免疫功能障碍、血液功能异常、病原微生物及其毒素的致病力等多个方面有关，从而引起机体多系统、多器官病理生理改变[4]。但有研究表明肠道是多器官功能障碍综合征(MODS)的启动器官和中心器官[5]，因为肠道内存在大量细菌，正常情况下肠道菌群保持平衡状态，当机体严重损伤后，肠道出现应激反应致肠黏膜屏障破坏、肠道菌群失调、机体免疫力下降，因此出现肠道菌群易位及内毒素血症，导致机体过度炎症反应从而严重损害器官，促进MODS的病理生理改变，形成恶性循环。故临床上防治脓毒症的关键是改善患者的肠道功能，从而抑制脓毒症的发生发展，降低其病死率。有研究表明通里攻下类中药制剂可明显改善脓毒症患者的肠道功能，调节机体免疫失衡状态[6]。大黄附子汤具有温里散寒、通便止痛功效，结合现代药理研究，临床上常用于肾衰竭、尿毒症、阑尾炎、肠梗阻、慢性结肠炎和急性胰腺炎等治疗。2012-06—2016-10，我们在基础治疗的基础上经胃管注入大黄附子汤治疗脓毒症胃肠功能障碍60例，并与基础治疗60例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择1.1.1 诊断标准 参照《2003年“拯救脓毒症战役”(SSC)会议制定的脓毒症治疗指南》[7]中脓毒症的诊断标准，有发热、气促等指标改变，同时伴有炎症反应、血流动力学改变、器官功能下降、组织灌流减少等。胃肠功能障碍符合2012年欧洲危重病医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)提出的急性胃肠损伤(acute gastrointestinal injury，AGI)分级诊断标准Ⅲ[8]。1.1.2 纳入标准 符合脓毒症诊断标准；年龄≤80岁；入院时急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分[7]在10～30分；预期存活时间>7 d；患者及家属表示知情理解，并签署知情同意书；符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准。

1.1.3 排除标准 年龄>80岁；对本研究中的中药成分过敏者；合并严重消化道出血或颅内出血者；有腹泻相关的基础胃肠疾病的患者；有胃肠道手术史、胃肠道肿瘤的患者；不能耐受鼻饲管的患者；妊娠或哺乳期患者；合并有精神疾病患者。

1.2 一般资料 全部120例均为我院重症监护室患者，随机分为2组。治疗组60例，男38例，女22例；年龄41～76岁，平均(57.16±2.78)岁；感染部位：肺部感染31例，腹部感染23例，其他部位6例；胃肠功能障碍评分[9](2.36±0.15)分；APACHEⅡ评分(18.12±3.93)分。对照组60例，男33例，女27例；年龄39～78岁，平均(56.23±3.14)岁；感染部位：肺部感染34例，腹部感染19例，其他部位7例；胃肠功能障碍评分(2.19±0.27)分；APACHEⅡ评分(18.75±3.16)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予基础治疗。包括吸氧、心电监护、胃肠减压、降糖、抗感染、营养支持、抑酸护胃、调节肠道菌群等。24 h内进行AGI分级评估，并在48 h内实施早期肠内营养。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上，在液体复苏后24 h经胃管注入大黄附子汤。药物组成：大黄9 g，附子12 g，细辛3 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次注入。

1.3.3 疗程 2组均治疗2周。

1.4 观察指标及方法 ①评估患者入院72 h后AGI分级情况。②观察2组治疗前后胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分变化，胃肠功能障碍评分参照2008年MODS病情严重程度评分[9]，0分：肠鸣音正常，大便潜血试验(OB)(-)，无黑便或呕血；1分：肠鸣音减弱或消失，OB(+)；2分：肠鸣音减弱或消失，OB(+)；3分：肠鸣音减弱或消失，有黑便或呕血。③比较2组治疗后排便情况：第1次排便时间、每日排便次数、不排便天数、使用灌肠剂情况。④比较2组临床疗效。⑤治疗结束后对2组进行为期4周的随访，观察2组不良事件发生及死亡情况。

1.5 疗效标准 痊愈：患者无临床症状和体征；显效：患者无主要症状和体征，但仍有部分伴随症状，胃肠功能障碍评分较前减少不低于70%；有效：患者主要症状和体征较前好转，胃肠功能障碍评分不低于30%，但也不超过70%；无效：患者主要症状和体征仍存在或加重，胃肠功能障碍评分较前减少低于30%[10]。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组治疗前后AGI分级情况比较 见表1。

表1 2组治疗前后AGI分级情况比较 例

表1数据采用Ridit分析，2组治疗后AGI分级情况比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分比较 分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组与对照组相比降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗后排便情况比较 见表3。

表3 2组治疗后排便情况比较

与对照组比较，*P<0.05

由表3可见，与对照组比较，治疗组第1次排便时间缩短，每日排便次数增多，不排便天数缩短，使用灌肠剂患者例数减少，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组临床疗效比较 见表4。

表4 2组临床疗效比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表4可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。2.5 2组不良事件发生及死亡情况比较 治疗组60例，MODS 11例(18.3%)，死亡5例(8.3%)；对照组60例，MODS 26例(43.3%)，死亡21例(35.0%)。治疗组不良事件发生率及死亡率均低于对照组(P<0.05)。3 讨 论

脓毒症是重症医学病死率居首的疾病，发病机制复杂常涉及机体多个脏器，胃肠道作为体内的“储菌库”是脓毒症首先累及的器官，机体炎症反应及应激刺激导致胃肠道黏膜及上皮病变，甚至坏死。而研究发现肠道自身病变可促进脓毒症的发生发展，严重者还可诱发脓毒症的发生导致MODS，故胃肠道在脓毒症发生发展过程中至关重要。可能的作用机制：①直接损伤。机体出现炎症反应后，释放的炎症介质直接作用于胃肠道黏膜，引起黏膜水肿、充血，进而造成肠道黏膜受损。②间接损伤。当患者出现脓毒症时，机体出现循环系统功能紊乱，导致肠道血供减少，从而损伤胃肠道；还有部分患者出现全身分解代谢增加、负氮平衡，导致胃肠道营养缺乏。③免疫因素。脓毒症患者肠道的免疫细胞受到一定损伤，功能受到一定影响，对炎症反应失控，导致肠道黏膜细胞损伤。脓毒症累及胃肠道的治疗包括原发病治疗、胃肠功能修复、维持内环境稳定等[11]。近年来，主要的临床治疗方法包括肠内营养、微生态制剂等。虽然肠内营养与肠外营养相比，可以降低病死率，降低MODS的发生率和全身感染发生率，但部分危重患者对肠内营养的耐受能力低下，可能出现腹胀、腹泻、呕吐、反流等并发症，从而延长住院时间。微生态制剂对肠道屏障功能有一定的保护作用，但存在全身感染、过度免疫、代谢活动恶化及胃肠道的副作用等。此外，还有一些药物如谷氨酰胺、精氨酸、重组人表皮生长因子、胃动素、重组人生长激素等，在临床上的应用尚缺乏一定的研究证实。

中医学认为，脓毒症的发生在于正气虚弱，邪毒入侵，而正气不足、毒邪内蕴、气血不畅所致毒热、瘀血、痰浊内阻，从而引发本病，因此脓毒症的治疗应以扶助正气、驱除邪气为原则。大黄附子汤记载于《金匮要略》，由大黄、附子、细辛3味药组成，大黄味苦性寒，具有荡涤胃肠、泻下攻积、清热解毒、活血化瘀作用；附子辛、甘，大热，有毒，有回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪功效；细辛味辛，性温，有小毒，有祛风散寒止痛、温肺化饮通窍功效。现代药理研究表明，大黄具有良好的抗菌、抗病毒、导泻利胆、保肝作用[12-13]。腹腔感染时，大黄可降低致病菌和内毒素的侵袭力，杀灭病原微生物，保证肠黏膜的血氧供应，从而降低肠黏膜通透性，维护肠道微生物的生长，保护肠黏膜屏障，维持正常肠道菌群平衡[14]。附子具有强心、抗心律失常、抗休克、扩张血管、增加血流量、增强肾上腺皮质系统的功能、抗炎、镇痛、提高对缺氧的耐受能力等作用[15]。细辛有强心、抗心肌缺血、升高血压作用[16]。

本研究结果表明，2组患者治疗后胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分均明显降低，且治疗后治疗组降低更明显(P<0.05)；与对照组比较，治疗组第1次排便时间缩短，每日排便次数增多，不排便天数缩短，使用灌肠剂患者例数减少；治疗组MODS发生率及死亡率均低于对照组(P<0.05)。由此可见，早期应用大黄附子汤可以显著提高脓毒症胃肠功能障碍患者的临床总有效率，降低患者胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分，改善患者排便情况，降低不良事件发生率及死亡率。从脓毒症的发病机制进行考虑，主要是通过减轻炎症反应的作用实现上述结果[17]，其作用机制可能有：①大黄属于清热解毒药，本身具有抑制炎症反应的作用；②通过改善肠功能，减少了细菌及内毒素入血，从而减轻内毒素血症。

综上所述，脓毒症胃肠功能障碍患者早期应用大黄附子汤，可降低胃肠黏膜通透性，提高黏膜内血流灌注，促进胃肠蠕动，拮抗炎性介质，加速细菌和毒素排泄，维持肠道菌群稳定，明显改善脓毒症患者胃肠功能障碍，改善患者预后，值得临床推广应用。

[1] 姬晓伟，谢波.重症患者合并急性胃肠功能障碍的病因及其对预后的影响[J].全科医学临床与教育，2012，10(6):656-658.

[2] 黄丹，王学东，段钰萍，等.谷氨酰胺对脓毒症患者肠粘膜屏障功能和免疫功能的影响[J].现代生物医学进展,2015，15(14):2733-2735.

[3] 黄小菲，倪海滨，刘克琴，等.脓毒症患者合并高钠血症的危险因素分析及其与预后的关系[J].中国急救医学，2015，35(3):203-206.

[4] 李晶菁，沈雁波.胃肠功能障碍与脓毒症严重程度及预后相关性分析[J].交通医学，2013，27(4):337-338,341.

[5] 朱承睿，丁仁彧，孙旖旎，等.肠脂肪酸结合蛋白与严重脓毒症患者肠道损伤的相关性研究[J].中华危重病急救医学，2014，26(6):420-424.

[6] 王宏，吴锡平.大黄附子汤治疗危重症并发胃肠功能障碍验案1则[J].江苏中医药，2015，47(9):55-56.

[7] 姚咏明，盛志勇，林洪远，等.2003年“拯救脓毒症战役”(SSC)会议制定的脓毒症治疗指南[J].中国危重病急救医学，2006，18(11):645-646.

[8] Reintam Blaser A, Malbrain ML, Starkopf J,et al.Gastrointestinal function in intensive care patients: terminology, definitions and management. Recommendations of the ESICM Working Group on Abdominal Problems[J].Intensive Care Med，2012，38(3):384-394.

[9] Pagnini C, Saeed R, Bamias G, et al.Probiotics promote gut health through stimulation of epithelial innate immunity[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(1):454-459.

[10] 北京市科委重大项目“MODS中西医结合诊治/降低病死率研究”课题组.多器官功能障碍综合征诊断标准、病情严重度评分及预后评估系统和中西医结合证型诊断[J].中华危重病急救医学，2008，20(1)：1-3.

[11] 刘晓兰.大黄对危重病患者胃肠功能衰竭及多器官功能障碍综合征的防治研究[J].中药药理与临床，2014，30(6):172-174.

[12] 黄丹，张晓震，俞辰斌，等.早期应用大黄附子汤改善脓毒症患者胃肠功能障碍的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志，2016，23(4):393-398.

[13] 余红，牟园芬，冯清洲，等.生大黄对危重症患者胃肠功能保护的临床研究[J].中医临床研究，2016，8(1):5-9.

[14] 许佩兰.大黄附子汤的临床应用及药学探讨[J].中国现代药物应用，2016，10(5):260-261.

[15] 杨涛.小议附子及服用生药经验[J].四川中医，2015，33(11):20-22.

[16] 丁香，赵万秋，蔡林.中药细辛的现代临床应用研究[J].临床合理用药杂志，2015，8(30):177-179.

[17] 陈文明，彭圣荔.大黄附子汤在临床应用及药学分析[J].北方药学，2016，13(5):141.

(本文编辑：习 沙)

Clinical study of Dahuang-fuzi decoction on gastrointestinal dysfunction in sepsis patients

LIXionghui,ZHANGDongshan.

DepartmentofEmergency,XiangyaSecondHospitalofCentralSouthUniversity,Hunan,Changsha410000

Objective To observe the clinical effects of the early application of Dahuang-fuzi decoction on treatment of gastrointestinal dysfunction in sepsis patients. Methods 120 patients with gastrointestinal dysfunction were randomly divided into two groups. The control group (n=60) was treated by basic treatment, the treatment group (n=60) was treated by Dahuang-fuzi decoction for injection through stomach tube based on the control group treatment. All patients were treated for 2 weeks. The acute gastrointestinal injury (AGI) grading of patients were evaluated 72 h after treatment. The score changes of gastrointestinal dysfunction, acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ) were observed. The defecation after treatment and curative effects were compared in two groups. The adverse events and deaths were observed in two groups. Results There were statistical differences on AGI grading 72 h after treatment between two groups (P<0.05). The scores of gastrointestinal dysfunction and APACHEⅡ after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the decreased in treatment group was more obvious than that in control group (P<0.05). As compared with the control group, the first defecation time in treatment group was shorter, the number of daily defecation was increased, the days of no defecation were shorter, and the number of using enema was reduced, with statistical differences (P<0.05). The total effective rate in treatment group (91.7%) was superior to that in control group (68.3%,P<0.05). The incidence of multiple organ dysfunction syndrome(MODS) in treatment group was 18.3%,and the mortailty was 8.3%. The incidence of MODS in control group was 43.3%,and the mortailty was 35.0%.The incidence of adverse events and mortality in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). Conclusion Early application of Dahuang-fuzi decoction can significantly improve gastrointestinal dysfunction in sepsis patients, improve the prognosis of patients, worthy of clinical application.

Sepsis; Gastrointestinal diseases; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.009

※ 项目来源：湖南省教育厅2013年普通高校教学改革研究立项项目(编号：2015sk2011)

李雄辉(1982—)，男，主治医师，学士。从事急诊临床工作。研究方向：脓毒症。

R323.3；R631.05；R570.5

A

1002-2619(2017)03-0356-05

2017-02-12)

△ 通讯作者：中南大学湘雅二医院急诊科，湖南 长沙 410000