李静丽, 张海祥, 刘 杨, 胡 军*
(1. 青海大学医学院 病理生理学教研组,青海 西宁 810000;2. 陕西省人民医院 中心实验室,陕西 西安 710068)
禽流感病毒感染人类及其致病机制研究
李静丽1, 张海祥2, 刘 杨2, 胡 军2*
(1. 青海大学医学院 病理生理学教研组,青海 西宁 810000;2. 陕西省人民医院 中心实验室,陕西 西安 710068)
禽流感病毒感染禽类可引发呼吸系统到全身不同程度的病变,严重的可导致败血症、休克、多脏器功能衰竭,甚至死亡。上世纪末,禽流感病毒开始跨种向人类传播,其感染引起急性肺损伤、多器官衰竭等,具有较高的致病率和致死率,危害极大,引起了研究者的广泛关注。目前禽流感病毒感染人类及其致病机制尚不明确,本文就此做一综述,为其防治提供参考。
禽流感病毒;感染;致病机制
自1878年进入人类视野开始,禽流感病毒主要在鸟、鸡、鸭、鹅等禽类中传播,之后陆续在部分哺乳动物如猪、马、犬等物种出现[4]。1997年在香港首次发现了人感染禽流感病毒H5N1的病例,禽流感病毒开始向人类传播。截止2016年1月,禽流感病毒H5N1共造成全球846人感染,449人死亡[5]。2015年我国196人感染H7N9禽流感病毒,死亡92人,死亡率高达47%[6]。目前,报道的能够感染人类的禽流感病毒有:H5N1、H5N2、H5N6、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7、H10N8等亚型[7],其中大多数人感染禽流感后呈现的症状基本类似,轻度感染患者主要呈现结膜炎或者发热、咳嗽等流感样症状;重度感染患者表现为急性肺炎,多器官功能衰竭,机体细胞因子调节紊乱甚至死亡[8-10]。
决定禽流感病毒宿主范围的关键因素是其表面糖蛋白HA与宿主细胞表面唾液酸受体(sialic acid, SA)的特异性结合,以及病毒进入新宿主后的有效复制。SA与半乳糖的链接方式根据其差异分为两种类型,即唾液酸α2, 3半乳糖(SA linked to galactose by an α-2, 3 linkage,SAα2,3Gal),主分布于禽类的消化道;唾液酸α2,6半乳糖(SAα2,6Gal),常见于部分哺乳动物的呼吸道黏膜上皮细胞。AIV感染禽类的第一步是与宿主细胞上的SAα2,3Gal的特异性识别,但人类机体中并不存在该受体,因此,禽流感病毒一般主要局限于禽类的感染。然而,随着病毒HA上关键位点的突变,如H5N1的HA的226号位点上由谷氨酰胺(Gln)突变成亮氨酸(Leu),228号位点上由甘氨酸(Gly)突变成丝氨酸(Ser)等,这些突变增强了AIV对SAα2,6Gal的特异性结合,也保留了对SAα2,3Gal的特异性[11]。另外,病毒内部的聚合酶和NP基因的突变,如碱性蛋白PB2上的E627K的突变等,使得其进入新宿主时仍能有效复制并保留病毒毒力[12],这些共同导致了AIV既能感染禽类同时又能感染人类等哺乳动物。
目前,能够感染人类的禽流感病毒已达十多种,大多具有较高的发病率和病死率,给人类的生命健康造成了巨大威胁,但其致病机制尚无统一定论,根据目前的研究可以划分为以下几种。
2.1 病毒毒力和复制能力的改变
禽流感病毒神经氨酸酶NA能使病毒颗粒从宿主细胞表面释放,其茎区中部分氨基酸的缺失能增强病毒的毒力和复制力,同时也扩大了病毒在禽类中的适应性,如2013年H7N9的NA茎区上69~73位点上氨基酸的缺失[13-14]。另外PB2和/或NS1、M1的突变也有可能改变病毒毒力、复制力以及传播能力[15-16]。其中,NS1蛋白是关键的毒力因子,主要对抗宿主固有免疫,Seo等[17]研究表明NS1中的92位谷氨酸的存在能使病毒逃避IFN和TNF-α的抗病毒效应,增强重组病毒H1N1在猪感染中的毒力。另外,当M2的44号位点上有天冬酰胺(Asn)取代天冬氨酸 (Asp)时禽流感病毒在鸡中的致病性更强[18]。
2.2 细胞因子风暴假说
禽流感病毒主要通过感染宿主呼吸道而进入机体内,使患者致死的主因可能是急性肺损伤(acute lung injury,ALI)或急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[19-21]。一些实验研究和临床试验表明,患者表现出的组织损伤直接与介导炎症的“细胞因子风暴”有关,如患者体内IL-1、IP-10、IL-6、TNF、IFN-γ和MCP-1等显著增高[22-23]。但是与之相反,Szretter等[24]利用细胞因子基因敲除小鼠模型的研究表明,仅仅通过抑制局部肺细胞因子反应并不能有效抑制或减轻禽流感病毒H5N1对小鼠的病理损伤及致死率。这说明细胞因子与AIV致病具有相关性,但是否能够导致动物或人类病理损伤及致死尚无明确证据。
2.3 补体过度激活
感染高致病性禽流感病毒H5N1的患者发生急性肺损伤与宿主异常的固有免疫反应关系密切。补体在固有免疫中扮演着关键的角色,补体的异常激活与一系列的自身免疫及炎症疾病有关。有研究发现,H5N1感染的小鼠模型中肺组织上存在C3、C5b-9和甘露结合凝集素(MBL)-C的沉积,以及MBL介导的丝氨酸蛋白酶-2和C3aR、C5aR的补体受体上调现象。通过C3aR拮抗剂、抗C5a抗体或消耗补体的眼镜蛇蛇毒因子的治疗,感染H5N1的小鼠肺部炎症均显著减轻,ALI得到缓解,说明补体的过度激活在H5N1诱发的ALI中扮演着重要的角色[25]。
2.4 分子模拟
如果病原微生物与宿主存在异嗜性抗原表位,机体内产生的特异性抗体除了能中和抗原外,也可能会攻击自身组织造成损伤,从而导致自身免疫性疾病,即分子模拟[26]。有研究表明,人流感病毒H1N1核蛋白上存在和人下丘脑泌素受体2细胞外区肽段结构相似的表位,可通过分子模拟的方式诱导抗下丘脑泌素受体2的抗体,该抗体可干扰下丘脑泌素的信号转导,是导致患者发生嗜睡病的主要原因[27]。另外,Guo等[28]发现人体组织(胰腺、脑)与人流感病毒H1N1可能存在异嗜性抗原表位,这或许是其致病的可能原因。由于人流感病毒和禽流感病毒存在基因上的高度相似性,那么分子模拟是否也参与了禽流感病毒的致病过程,这值得进一步深入研究。
禽流感病毒亚型多,变异性强,并能跨越物种障碍由禽类传播到哺乳动物甚至人类,给人类生命健康造成了巨大的威胁。目前患者主要通过接触携带AIV的禽类或其粪便而感染发病。由于AIV基因为单负链分段RNA,易发生抗原漂移和基因重组,致使其毒力和复制力等不断加强,新型AIV不断出现,对多种抗禽流感药物产生耐药性,如M2离子抑制剂、神经氨酸酶抑制剂等[29],甚至还可能产生人与人之间直接传播的风险[30-31]。另外,目前人感染AIV时没有出现大规模的家禽死亡疫情,也没有明显的相关预警信息[32],这些均增加了人类对AIV预防及控制的难度。因此,深入研究AIV对于了解禽流感的未来变化趋势,以及公共卫生安全都具有重要意义。
[1] Perroncito E. Epizoozia tifoide nei gallinacei[J]. Annali Accad Agri Torino, 1878, 21: 87-126.
[3] Tong S, Zhu X, Li Y, et al. New world bats harbor diverse influenza A viruses [J]. PLo Spathogens, 2013, 9: e1003657.
[4] Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, et al. Evolution and ecology of influenza A viruses [J]. Microbiol Rev, 1992, 56:152-179.
[5] Shortridge KF, Zhou NN, Guan Y, et al. Characterization of avian H5N1 influenza viruses from poultry in Hong Kong [J]. Virology, 1998, 252: 331-342.
[6] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 2015年全国法定传染病疫情概况[EB/OL]. http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201602/b9217ba14e17452aad9e45a5bcce6b65.shtml, 2016-02-18.
[7] Zhang R, Chen T, Ou X, et al. Clinical, epidemiological and virological characteristics of the first detected human case of avian influenza A(H5N6) virus[J]. Infect,2016, 40: 236-242.
[8] Hong Kong Centre for Health Protection Avian influenza report volume 11 number 19 [EB/OL]. http://www. chp.gov.hk/files/pdf/2015_avian_influenza_report_vol11_wk19.pdf . Accessed 12 May 2015.
[9] Shi W, Shi Y, Wu Y, et al. Origin and molecular characterization of the human-infecting H6N1 influenza virus in Taiwan [J].Protein Cell, 2013, 4(11): 846-853.
[10]CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Interim risk assessment and biosafety level recommendations for working with influenza A (H7N9) viruses [EB/OL]. http://www.cdc.gov/flu/avian flu/h7n9/risk-assessment.htm. Accessed10 January 2015.
[11]Xu L, Bao L, Lau SY, et al. Hemagglutinin amino acids related to receptor specificity could affect the protection efficacy of H5N1 and H7N9 avian influenza virus vaccines in mice[J]. Vaccine, 2016, 34(23): 2627-2633.
[12]Gabriel G, Dauber B, Wolff T, et al. The viral polymerase mediates adaptation of an avian influenza virus to amammalian host[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(51): 18590-18595.
[13]Hoffmann TW, Munier S, Larcher T, et al. Length variations in the NA stalk of an H7N1 influenza virus have opposite effects on viral excretion in chickens and ducks[J]. J Virol, 2012, 86(1): 584-588.
[14]Chen FM, Li JH, Sun BC, et al. Isolation and characteristic analysis of a novel strain H7N9 of avian influenza virus A from a patient with influenza-like symptoms in China [J]. Int J Infect Dis, 2015, 33: 130-131.
[15]Sediri H, Thiele S, Schwalm F, et al. PB2 subunit of avian influenza virus subtype H9N2: a pandemic risk factor[J]. J Gen Virol, 2016, 97(1): 39-48.
[16]Klos A, Tenner AJ, Johswich KO, et al. The role of the anaphylatoxins in health and disease[J]. Mol Immunol, 2009, 46(14): 2753-2766.
[17]Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. The NS1 gene of H5N1 influenza viruses circumvents the host anti-viral cytokine responses[J]. Virus Res, 2004, 103(1-2): 107-113.
[18]Fujimoto Y, Ito H, Tomita M, et al. Amino acid substitution at position 44 of matrix protein 2 of an avirulent H5 avian influenza virus is crucial for acquiring the highly pathogenic phenotype in chickens[J].Arch Virol, 2015, 160(8): 2063-2070.
[19]Yu L, Wang Z, Chen Y, et al. Clinical, virological, and histopathological manifestations of fatal human infections by avian influenza A (H7N9) virus[J]. Clin Infect Dis, 2013, 57:1449-1457.
[20]Tran TH, Nguyen TL, Nguyen TD,et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam[J]. N Engl J Med, 2004, 350: 1179-1188.
[21]Szretter KJ, Gangappa S, Lu X, et al. Role of host cytokine responses in the pathogenesis of avian H5N1 influenza viruses inmice[J]. J Virol, 2007, 81: 2736-2744.
[22]Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, et al. Into the eye of the cytokine storm[J]. Microbiol Mol Biol Rev, 2012, 76:16-32.
[23]Liu Q, Zhou YH, Yang ZQ, et al. The cytosine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy[J]. Cell Mol Immunol, 2016, 13(1): 3-10.
[24]Szretter KJ, Gangappa S, Lu X, et al. Role of host cytokine responses in the pathogenesis of avian H5N1 influenza viruses in mice[J]. J Virol, 2007, 81(6): 2736-2744.
[25]Sun S, Zhao G, Liu C, et al. Inhibition of complement activation alleviates acute lung injury induced by highly pathogenic avian influenza H5N1 virus infection[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2013, 49(2): 221-230.
[26]Ahmed SS, Schur PH, MacDonald NE,et al. Narcolepsy, 2009 A(H1N1) pandemic influenza, and pandemic influenza vaccinations: What is known and unknown about the neurological disorder, the role for autoimmunity, and vaccine adjuvants[J]. J Autoimmun, 2014, 50: 1-11.
[27]Ahmed SS, Volkmuth W, Duca J, et al. Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2[J]. Sci Transl Med, 2015, 7(294): 294ra105.
[28]Guo CY, Tang YG, Qi ZL, et al. Development and characterization of a panel of cross-reactive monoclonal antibodies generated using H1N1 influenza virus[J]. Immunobiol, 2015, 220(8): 941-946.
[29]Fry AM, Gubareva LV. Understanding influenza virus resistance to antiviral agents; early warning signs for wider community circulation[J]. J Infect Dis, 2012, 206(2):145-147.
[30]WHO. Transcript of media briefing by Dr Michael O′Leary, WHO Representative in China [EB/OL]. http://www.wpro.who.int/china/topics/h7n9_infl uenza/20130419/en/index.html (accessed April 19, 2013).
[31]Wang H, Feng Z, Shu Y, et al. Probable limited person-to-person transmission of highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus in China[J]. Lancet, 2008, 371(9622):1427-1434.
[32]To KK, Chan JF, Chen H, et al. The emergence of influenza A H7N9 in human beings 16 years after influenza A H5N1: a tale of two cities[J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(9): 809-821.
Infection and Pathogenic Mechanism of Avian Influenza Virus in Human
LI Jing-li1, ZHANG Hai-xiang2, LIU Yang2, HU Jun2
(1.Teach. &Res.Div.ofPathophysiol.,Med.Coll.,QinghaiUni.,Xining,810000; 2.Centl.Lab.,ShaanxiPeople’sHosp.,Xi’an710068)
Avian influenza virus (AIV) can cause pathological changes from respiratory system to the whole body in various degrees, induced sepsis, shock multiple organ failure, and even death in infected poultry. At the end of last century AIV started to transmit over species to human, the infection caused acute lung injury, multiple organ failure etc. which caused a high rate of pathogenicity and mortality, and jeopardized greatly and attracted widely attention among researchers. At present, however, the mechanism of infection and pathogenicity of AIV to human remains unclear. At this point it was summarized in this paper to provide reference for the prevention and treatment of the AIV.
avian influenza virus (AIV); infection; pathogenic mechanism
国家传染病重大专项(2014ZX10004002);国家重点研发计划项目(2016YFD0500701)
李静丽 女,硕士研究生。研究方向为微生物药理学与免疫学。E-mail:1520483707@qq.com
* 通讯作者。男,博士,研究员,硕士生导师。 Tel: 029-85251331, E-mail:hjj6562@163.com
2016-10-25;
2016-11-13
Q939.9;G353.11
A
1005-7021(2017)01-0094-04
10.3969/j.issn.1005-7021.2017.01.015