利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的合成

管月清，章鹏飞

(1.台州职业技术学院 医学与制药工程学院，浙江 台州 318000； 2.杭州师范大学 材料与化学化工学院，浙江 杭州 310036)

利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的合成

管月清1*，章鹏飞2

(1.台州职业技术学院 医学与制药工程学院，浙江 台州 318000； 2.杭州师范大学 材料与化学化工学院，浙江 杭州 310036)

3-乙酰基吡啶是合成利塞膦酸钠的关键中间体. 室温下，以3-乙炔基吡啶在CF3SO3H/CF3CH2OH(n(CF3SO3H)/n(CF3CH2OH)=20%)催化体系中顺利进行马氏水合反应，反应收率较高，环境友好，该方法同时具有原料易得、反应条件温和、操作简便、适合工业化生产等优点.

利塞膦酸钠；关键中间体；3-乙酰基吡啶；合成；环境友好

骨质疏松症(Osteoporosis，OP) 是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]. 根据病因，可分为原发性和继发性两种. 其中，原发性骨质疏松症多发于老年人群及绝经后妇女，是随着年龄的增长必然发生的一种生理退行性病变，严重威胁老年人的健康和生活质量，也给家庭和社会带来沉重的负担. 随着人类寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为全人类的重要健康问题，中国也不例外. 2006年中国50岁以上的骨质疏松患者约为6 944万人，目前有8 400万人患有不同程度的骨质疏松症，预计到2020年将增至2.866亿人，到2050年上升至5.333亿人[2].

目前，治疗和预防骨质疏松症主要依靠补充钙剂和维生素D类产品，但骨质疏松症是钙的沉积和流失不平衡所致，单纯补钙并不能有效治疗和预防骨质疏松症，因此，需要应用一些防止钙流失的药物进行治疗. 双膦酸盐类药物是迄今为止临床上应用时间最长的抗骨吸收药物，其疗效确切，且可根据患者依从性选择不同的类型. 其中，利塞膦酸钠(Risedronate sodium，图1)是新一代双膦酸盐类药物的杰出代表，由美国宝洁(Procter & Gamble)公司开发，于1998年同时在美国和欧洲上市，属于第三代双膦酸盐. 与其他同类药相比，利塞膦酸钠抗吸收作用增强且毒副作用小，已成为目前防治骨质疏松症最主要药物之一[3-4].

图1 利塞膦酸钠的结构式Fig.1 Chemical structure of risedronate sodium

3-乙酰基吡啶是合成利塞膦酸钠的重要中间体，其合成工艺已有文献报道[5-9](图 2)，但现有工艺大多存在催化剂昂贵、反应条件苛刻、反应时间长、试剂毒性大、收率低、环境污染严重等问题. 因此，开发一种高效、易于工业化合成3-乙酰基吡啶的新方法已成为当前研究的重点课题之一.

近些年来，炔烃水合反应在现代大规模化工生产和精细化学品制备中备受关注[10-15]. 炔烃水合制备羰基化合物的原子经济性可达100%，且炔烃原料易得，产物附加值较高是该反应的显著优势，但与此同时该反应也存在一些不足：如传统的炔烃水合反应多采用剧毒Hg盐和过量的硫酸为催化剂环境污染严重；后续开发的低毒过渡金属及金属/Bronsted acid共组催化剂催化水合反应时存在反应温度高、催化剂昂贵、三废量大等不足. 本文在前人研究的基础上[16]，首次将无过渡金属参与的CF3SO3H/CF3CH2OH催化体系应用于3-乙炔基吡啶的水合反应，并高产率得到利塞膦酸钠的关键中间体3-乙酰基吡啶，产物经核磁、质谱等进行了结构确认，其具体合成路线见图 2.

图2 3-乙酰基吡啶的合成路线Fig.2 Synthesis route of 3-acetylpyridine

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

Bruker-500型核磁共振仪，Thermo Scientific LCQ质谱仪. 3-溴吡啶、乙炔基三甲基硅烷、二异丙胺、碘化亚铜、无水硫酸镁、氢氧化钾、三氟甲磺酸，三氟乙醇、无水硫酸钠、碳酸氢钠、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、正己烷均为分析纯.

1.2 实验步骤

1.2.1 3-乙炔基吡啶的合成[17]

在1 000 mL三颈圆底烧瓶中先加入3-溴吡啶49.8 g(0.31 mol)，Pd(PPh3)Cl25.4 g和 CuI 1.5 g，加完后进行氮气置换，在控温(30 ℃)及搅拌下再依次加入二异丙胺 510 mL和乙炔基三甲基硅烷34.2 g(0.34 mol)，加完后保温反应约3 h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取及MgSO4干燥，减压蒸馏得到浓缩物；接着，在氮气保护的1 000 mL三颈圆底烧瓶中依次加入上述浓缩物，KOH 19.2 g(0.62 mol)，甲醇570 mL和二氯甲烷300 mL. 加完后保温反应约3 h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，减压蒸馏得到3-乙炔基吡啶黄色固体产物30.3 g，收率93%，mp 38.5～39.5 ℃(ref. [18], 39～40 ℃).

1.2.2 3-乙酰基吡啶的合成

在250 mL圆底烧瓶中依次加入3-乙炔基吡啶28.8 g(0.28 mmol)，水10.2 g(0.56 mmol)，三氟甲磺酸8.4 g (0.56 mmol)，三氟乙醇100 mL，加完后进行瓶口密封，在室温搅拌反应约45 h. 反应结束后，将反应液倒入500 mL分液漏斗中，然后加入250 mL的乙酸乙酯，混合物先后分别经100 mL 1mol/L 碳酸氢钠和100 mL氯化钠溶液洗涤，所得有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，最后经蒸馏得到无色油状液体32.19 g，收率为95%，bp 218～219 ℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ9.18 (d, 1H), 8.90～8.68 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.44(dd, 1H), 2.66 (s, 3H);13C NMR (126 MHz CDCl3):δ196.63, 153.40, 149.80, 135.35, 132.15, 123.53, 26.60. MS (ESI):m/z122.06 [M + H]+.

2 结果与讨论

本研究主要考察了CF3SO3H与CF3CH2OH体系及用量、水的用量、反应温度和反应时间对3-乙炔基吡啶水合化反应的影响. 实验结果表明3-乙炔基吡啶在CF3SO3H/CF3CH2OH催化体系下进行炔烃的水合反应，该体系无需任何过渡金属的参与，克服了传统工艺中剧毒Hg盐和贵重金属盐的使用所带来环境污染严重、生产成本过高等不足. 反应过程中只需加入催化量的CF3SO3H和等物质量的水，从而大大减少了三废的排放. 反应在室温下反应就能顺利进行，且以较高产率(95%)得到目标产物3-乙酰基吡啶. 总之，该工艺与现有文献报道的工艺相比，具有反应条件温和、操作简单、三废排放少、收率高、生产成本低等优点，具有非常好的工业化生产应用前景.

3 结论

本文通过对3-乙炔基吡啶的无金属参与催化的马氏水合反应的研究，在高产率获得利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的同时，为其建立了一种高效的合成新方法，该工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、产率高、环境友好、适合工业化生产等特点.

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[责任编辑：张普玉]

Synthesis of 3-acetylpyridine as a key intermediate for risedronate sodium

GUAN Yueqing1*, ZHANG Pengfei2

(1.DepartmentofMedicalandPharmaceuticalEngineering,TaizhouVocational&TechnicalCollege,Taizhou318000,Zhejiang,China; 2.CollegeofMaterial,ChemistryandChemicalEngineering,HangzhouNormalUniversity,Hangzhou310036,Zhejiang,China)

3-Acetylpyridine is a key intermediate for risedronate sodium. A highly improved and environmentally benign methodology with the advantages of simple materials, simple operation, high yield and suitable for scale-up, has been developed for the synthesis of 3-acetylpyridine from the metal-free Markovnikov-type hydration of 3-ethynylpyridine by using CF3SO3H/CF3CH2OH (n(CF3SO3H)/n(CF3CH2OH)=20%) as the catalyst under mild conditions.

risedronate sodium; key intermediate; 3-acetylpyridine; synthesis; environmental friendship

2017-01-07.

国家自然科学基金 (21376058),台州市科技计划项目(131KY07),台州市博士后科研基金项目(2013BSH01).

管月清(1976-)，女，高级工程师，主要从事药物合成及分析.*

，E-mail：gbzhou_zju@126.com.

TQ463.2

A

1008-1011(2017)02-0191-04