纯肝素对血液透析患者深静脉置管封管效果的Meta分析

陈长梅，权明桃，徐靖宇，张 霞，杨 洋，陈远寿

(1.遵义医学院 生理学教研室，贵州 遵义 563099 ；2.遵义医学院附属医院 重症医学科,贵州 遵义 563099)

临床经验交流

纯肝素对血液透析患者深静脉置管封管效果的Meta分析

陈长梅1，权明桃2，徐靖宇1，张 霞2，杨 洋2，陈远寿1

(1.遵义医学院 生理学教研室，贵州 遵义 563099 ；2.遵义医学院附属医院 重症医学科,贵州 遵义 563099)

目的 对纯肝素用于血液透析患者深静脉置管的封管效果进行Meta分析，系统评价其效果和安全性。方法 计算机检索PubMed、EMbase、Wangfang 、CNKI、VIP、CBM数据库，查找纯肝素对血液透析患者深静脉置管封管效果的随机对照试验( Randomized Controlled Trial即RCT )，检索时限均为建库至2016年。由两名研究者按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用RewMan5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入10个RCT，共965例患者，Meta分析结果显示：与对照组相比，纯肝素封管可延长导管留置时间[MD=23.18，95%CI(13.45,32.90)，P<0.000 01]、减少导管堵塞[RR=0.26，95%CI(0.17,0.40)，P=0.90]、降低导管相关感染[RR=0.27，95%CI(0.17,0.43)，P=0.98]，且其对患者导管穿刺处渗血[RR=0.93，95%CI(0.49,1.75)，P=0.99]、凝血功能PT[MD=0.41，95%CI(-0.34,1.16)，P=0.28]及APTT[MD=1.17，95%CI(0.07,2.27)，P=0.04]的影响无统计学意义。结论 本研究证据表明：纯肝素封管可延长透析患者深静脉置管留置时间，减少导管堵塞，降低导管相关性感染，且其不增加患者导管穿刺处渗血及影响患者凝血功能。

纯肝素；血液透析；深静脉置管；封管； Meta分析

血液透析不仅广泛应用于肾衰竭或心血管功能不全、脑水肿、严重的全身水肿等情况，而且广泛用于治疗全身性感染、急性呼吸窘迫综合征、急性重症胰腺炎、高分解代谢状态、多器官功能衰竭等多种疾病[1]。建立和维持一个可靠的血管通路是进行血液透析的重要条件[2]，随着深静脉透析导管临床应用的日益增多，导管堵塞、感染等并发症的发生是影响导管使用寿命的主要原因[3]，而封管液的正确选择和使用对延长导管留置时间、保持导管通畅和减少导管相关性感染非常重要[4]。近年来，越来越多的研究表明[4]，纯肝素封管可延长导管留置时间、减少导管堵塞、降低导管相关感染。但现有研究大多样本量偏小，且结论不一致，故本研究全面收集与此相关文献，系统评价其效果，为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Wangfang 、CNKI、VIP、CBM数据库，查找纯肝素对血液透析患者深静脉置管封管效果的随机对照试验(RCT)，检索时限均为建库至2016年。采用主题词和关键词进行检索。主要检索式：主题=(血液透析 or 血滤 or 血滤法 or 血液过滤 or 血液滤过 or 血液滤过术 or cavh or 血透 or 血液透析疗法 or 血液透析治疗 or 连续性肾脏替代治疗 or CRRT)and (肝素 and (封管 or 注射))；(血液透析+血滤+血滤法+血液过滤+血液滤过+血液滤过术+cavh+血透+血液透析疗法+血液透析治疗+CRRT) * (封管肝素 +肝素+高浓度肝素+肝素钠封管)* 深静脉置管；(SU%血液透析 OR SU%血液滤过) AND SU%肝素 AND SU%静脉置管 ；PubMed："CRRT"[All Fields] AND "heparin"[All Fields] AND "lock"[All Fields] AND "central venous catheter"[All Fields] AND "RCT"[All Fields]；(hemodiafiltration OR haemodiafiltration OR haemodialysis OR dialyses OR dialysis OR hemodialysis OR hemodialysises OR hemodialyses OR extracorporeal hemodialysis OR extracorporeal haemodialysis OR hemodialysis route OR continuous renal replacement therapy) AND [(heparin OR heparin sodium OR hepalean) AND lock] AND [central venous AND (catheter OR line)]。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究设计 随机对照试验(RCT)，语种中、英文。

1.2.2 干预措施 对照组采用稀释肝素封管，实验组采用纯肝素封管，两组采用的封管步骤一致。

1.2.3 结局指标 主要结局指标：导管留置时间、导管堵塞及导管相关感染，次要结局指标：导管穿刺处渗血、凝血功能PT及APTT。

1.2.4 排除标准 ①重复报道的文献；②仅有摘要的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由两名研究人员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量，如遇到分歧可通过讨论解决。制定资料提取表，提取的内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型采用RCT及质量评价相关信息；③实验组与对照组患者的基本信息，包括纳入例数、年龄等；④干预药物剂量；⑤应用后患者导管留置时间、导管堵塞及导管相关感染、导管穿刺处渗血、凝血功能PT及APTT等结局指标信息。按照Cochrane Handbook5.0.1[5]推荐的质量评价标准对纳入研究的方法质量进行评价。

1.4 资料提取与整合 参照PICO原则设计资料提取表(P: 研究对象；I：干预措施；C：研究对照；O：研究结果)。采用RevMan5.3软件进行Meta分析，二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)为效应统计量，连续性变量采用均数差(MD)及其95%CI为效应统计量进行描述。各研究间异质性检验采用χ2检验，若异质性不明显(I2≤50%，P>0.1)，选择固定效应模型(Fixed effects model)计算合并效应量；如异质性检验结果显示各研究间存在明显异质性(P≤0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型(Random effects model)进行合并分析。

2 结果

2.1 文献检索 初检索文献308篇，通过逐层筛选，最终纳入10个RCT[6-15],共965例患者。其中，实验组420例，对照组545例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入分析的文献基本特征及其方法学质量评价 文献基本特征包括病例数、封管频率、置管部位等，结果(见表1)；方法学质量评价从是否采用随机方法、分配隐藏、盲法、完整资料偏倚、选择性报告研究结果及其他偏倚来源等指标进行，结果(见表2)。

表1 纳入研究的基本特征

①导管留置时间 ；②导管堵塞情况/发生率 ；③导管相关性感染 ；④导管穿刺处渗血情况；⑤凝血功能情况。

表2 纳入研究的方法学质量评价

纳入研究随机方法分配隐藏盲法完整资料偏倚选择性报告研究结果其他偏倚来源许敏昭2010[12]随机未描述未描述完整不清楚不清楚邵卫红2013[13]随机未描述未描述完整不清楚不清楚张颖2013[15]随机未描述未描述完整不清楚不清楚葛卉玲2011[11]随机未描述未描述完整不清楚不清楚丁谨2006[6]随机未描述未描述完整不清楚不清楚汤丽华2010[9]随机未描述未描述完整不清楚不清楚李六生2011[8]随机未描述未描述完整不清楚不清楚周龙珍2007[7]随机未描述未描述完整不清楚不清楚黄晓光2008[14]随机未描述未描述完整不清楚不清楚

2.3 Meta分析

2.3.1 导管留置时间 共纳入8个RCT[6-13]，病例总数721例，其中实验组306例，对照组415例。随机效应模型Meta分析结果显示，实验组纯肝素封管导管留置时间明显长于对照组稀释肝素封管[MD=23.18，95%CI(13.45,32.90)，P<0.000 01](见图2)。利用RewMan5.3软件进行绘制漏斗图显示：散点分布左右不对称，提示存在发表偏倚(见图3)。

图2 两组导管留置时间比较的Meta分析(森林图)

图3 两组导管留置时间比较的Meta分析(漏斗图)

2.3.2 导管堵塞情况 共纳入9个RCT[6-10,12-15]，病例总数841例，其中实验组358例，对照组483例。固定效应模型Meta分析结果显示，实验组纯肝素封管导管堵塞明显少于对照组稀释肝素封管[RR=0.26，95%CI(0.17,0.40)，P=0.90](见图4)。利用RewMan5.3软件绘制漏斗图显示：散点分布左右基本对称，提示不存在偏倚(见图5)。

图4 两组导管堵塞情况比较的Meta分析(森林图)

图5 两组导管堵塞情况比较的Meta分析(漏斗图)

2.3.3 导管相关感染 共纳入8个RCT[6-11,13,15]，病例总数721例，其中实验组306例，对照组415例。固定效应模型Meta分析结果显示，实验组纯肝素封管导管相关感染明显少于对照组稀释肝素封管[RR=0.27，95%CI(0.17,0.43)，P=0.98](见图6)。利用RewMan5.3软件进行绘制漏斗图显示：散点分布左右不对称，提示存在偏倚(见图7)。

图6 两组导管相关感染比较的Meta分析(森林图)

图7 两组导管相关感染比较的Meta分析(漏斗图)

2.3.4 导管穿刺处渗血情况 共纳入6个RCT[6-10]，病例总数529例，其中实验组210例，对照组319例。固定效应模型Meta分析结果显示，实验组纯肝素封管与对照组稀释肝素封管致导管穿刺处渗血情况相比差异无统计学意义[RR=0.93，95%CI(0.49,1.75)，P=0.99](见图8～9)。

图8 两组导管穿刺处渗血情况比较的Meta分析(森林图)

图9 两组导管穿刺处渗血情况比较的Meta分析(漏斗图)

2.3.5 凝血功能情况 共纳入3个RCT[10,13-14]，病例总数323例，其中实验组129例，对照组194例。随机效应模型Meta分析结果显示，实验组纯肝素封管与对照组稀释肝素封管致凝血功能PT[MD=0.41，95%CI(-0.34,1.16)，P=0.28](见图10)及APTT[MD=1.17，95%CI(0.07,2.27)，P=0.04](见图11)相比差异均无统计学意义。

图10 两组凝血功能PT比较的Meta分析(森林图)

图11 两组凝血功能APTT比较的Meta分析(森林图)

3 讨论

本Meta分析结果显示，纯肝素对透析患者深静脉置管封管与对照组比较，其结果是：延长导管留置时间、减少导管堵塞、降低导管相关感染且PT和APTT无差异。产生上述结果的可能原因为：①纯肝素封管液对残留于导管腔内的血液具有强大的抗凝作用，纯肝素在导管内干扰凝血过程的多个环节，主要与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合而发挥抗凝作用，增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，从而灭活凝血酶、凝血因子Ⅹa、Ⅳa、Ⅻa而减少了血栓的形成，从而减少了导管堵塞情况，故而延长了导管使用时间。②使用纯肝素封管液降低血栓形成后，细菌生长、繁殖的基质减少，而减少封管次数，感染机会也相应减少，因为操作一次就增加一次感染机会；其次纯肝素不用稀释，这就避免了药物在溶媒稀释过程中污染导致感染；再次一次性封管减少了因频繁操作导致导管感染机会而降低导管感染的发生率。③本资料观察了封管后患者的PT、APTT及导管穿刺处渗血，并未发现纯肝素封管能增加患者的出血倾向。其关键在于：血液透析结束后，两组均应先用生理盐水(约20 mL)将导管内残留血液冲尽，消毒导管口，应用正压封管，严格按照导管标注的管腔容积(动脉端1.2 mL，静脉端1.3 mL)注入纯肝素封管液，封管时快速关闭导管夹，使肝素全部存留于导管内且不易进入血液循坏，故而对凝血功能影响不大，所以纯肝素封管是安全的。因此可用纯肝素对深静脉置管进行封管处理，以延长导管留置时间，减少导管堵塞及降低导管相关感染。

本Meta分析也存在一定的局限性,纳入分析文献中，文献质量较高，可因纳入文献类型限制，可能未涵盖所有相关文献；纳入分析文献中，异质性检验结果明显，这可能与文献研究方法、患者病情严重程度等不同有关，因纳入分析文献数量少，采用随机效应模型进行分析，未探讨其异质性来源，故而影响了研究结果的可靠信；纳入分析文献均为单中心研究，故希望将来有更多的多中心研究对此干预措施进一步验证，也希望有更高质量的系统评价出现，很多因素可能导致结果偏倚。本Meta分析漏斗图结果显示：导管留置时间及导管相关感染发生偏倚有可能是置管部位不同及封管频率不一致引起的。置管部位易于固定，不易打折会使留置时间变长；封管频次过高会使导管长时间暴露于空气，增加细菌增长及繁殖而导致导管相关感染增加。

综上所述，纯肝素对透析患者深静脉置管封管于对照组比较能延长导管留置时间、减少导管堵塞、降低导管相关感染，而不会增加导管穿刺处渗血、导致凝血功能异常。鉴于本Meta分析存在的局限性，上述结论尚需开展更多高质量、大样本的RCT来进一步证实。

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[收稿2016-11-16;修回2016-12-20]

(编辑：王福军)

Meta-analysis of the effect of pure heparin on sealing the deep vein indwelling catheter tube in hemodialysis patients

ChenChangmei1,QuanMingtao2,XuJingyu1,ZhangXia2,YangYang2,ChenYuanshou1

(1.Department of Physiology, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China；2. Department of Intensive Care Unit, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)

Objective To systematically evaluate the effect of pure heparin on sealing the deep vein indwelling catheter tube in hemodialysis patients.Methods The data were collected from PubMed, EMBase, Wangfang, CNKI, VIP, and CBM. All cases were searched by computer from the establishment of the database to 2016. The randomized controlled trials (RCT) about the effect of pure heparin on sealing the deep vein indwelling catheter in hemodialysis patients were evaluated. Two researchers screened the studies, extracted the data and evaluated the quality of the studies according to inclusion and exclusion criteria. Then the meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.Results 10 RCTs were enrolled in the research, including 965 patients. Compared with the control group, the results of meta-analysis showed that pure heparin for sealing the deep vein catheter tube can prolong the indwelling time [MD=23.18, 95%CI(13.45, 32.90),P<0.00001], decrease the rate of catheter blockage [RR=0.26, 95%CI(0.17, 0.40),P=0.90], reduce the incidence of catheter related infections [RR=0.27, 95%CI(0.17, 0.43),P=0.98]. And the results also indicated that pure heparin could not affect the incidence of blood oozing at the catheter puncture site [RR=0.93, 95%CI(0.49, 1.75),P=0.99], and the coagulation function such as PT[MD=0.41,95℅CI(0.34,1.16)，P=0.28] and APTT[MD=1.17, 95℅CI(0.07,2.27)，P=0.04].Conclusion This research suggested that pure heparin used for sealing the deep vein catheter tube in the dialysis patients can prolong the deep vein catheter indwelling time, reduce the rate of catheter blockage, and decrease the incidence of catheter-related infection. At the same time, it would not increase the incidence of blood oozing at the catheter puncture site, and not affect blood coagulation function.

pure heparin; hemodialysis; deep vein indwelling catheter tube; seal tube; Meta-analysis

R473.5

B

1000-2715(2017)01-0079-08

:文献标识病例数实验组对照组封管频率实验组对照组置管部位干预措施实验组对照组结局指标许敏昭2010[12]3434至下次透析未提及36例颈内静脉、8例锁骨下静脉置管、24例股静脉纯肝素稀释肝素①②邵卫红2013[13]19382～3次/周2～3次/周颈内静脉纯肝素稀释肝素①②③④⑤张颖2013[15]3434未提及未提及股静脉纯肝素稀释肝素②③⑤葛卉玲2011[11]6262透析间期重新封管透析间期不再重新封管股静脉71例、颈内静脉44例、锁骨下静脉9例纯肝素稀释肝素①③丁谨2006[6]4040未提及未提及颈内静脉54例、股静脉26例纯肝素稀释肝素①②③④汤丽华2010[9]4040未提及未提及颈内静脉28例、股静脉52例纯肝素稀释肝素①②③④李六生2011[8]60120每次血透后1次性封管每日封管1次至下次透析右侧颈内静脉135例、股静脉45例纯肝素稀释肝素①②③④周龙珍2007[7]2121至下次透析1次/8h右侧股静脉、右侧颈内静脉纯肝素稀释肝素①②③④黄晓光2008[14]8096每日1次每日1次103例患者经颈内静脉、12例经锁骨下静脉置入上腔静脉、61例经股静脉纯肝素稀释肝素②⑤范富文2010[10]3060至下次透析每日1次颈内静脉、锁骨下静脉、股静脉纯肝素稀释肝素①③④⑤