儿童抗NMDAR脑炎六例临床分析

田茂强，吴妍桦，李 营，李 娟，李同欢，幸黔鲁，杨冰竹，束晓梅

(遵义医学院附属医院 小儿内一科，贵州 遵义 563099)

临床经验交流

儿童抗NMDAR脑炎六例临床分析

田茂强，吴妍桦，李 营，李 娟，李同欢，幸黔鲁，杨冰竹，束晓梅

(遵义医学院附属医院 小儿内一科，贵州 遵义 563099)

目的 对我院收治的抗NMDAR脑炎临床特点进行总结，探讨抗NMDAR脑炎的临床特点及治疗选择。方法 回顾性分析患儿的一般资料，起病特点，发病年龄，治疗药物选择及开始治疗时间，并发症等；辅助检查结果：自身抗检测，肿瘤相关检测，药物副作用监测，脑脊液检查结果，脑电图及头颅MRI；病情转归及随访。结果 ①符合纳入标准者6例，男1例，女5例，起病年龄平均(8.8±1.33)岁；均急性或亚急性起病，67%(4/6)患者惊厥起病，83%(5/6)患者伴运动障碍，100%(6/6)患者伴睡眠障碍。②100%(6/6)患者血及脑脊液NMDAR抗体均阳性，16%(1/6)患者肿瘤筛查发现CA-199轻度升高，余患者肿瘤标志物及胸腹部检查无异常发现，100%(6/6)患者头颅MRI均正常。100%(6/6)患者EEG异常，其中4例进行随访，2例患者EEG正常，2例轻度异常。③100%(6/6)患者均给予一线免疫治疗，一线免疫治疗开始至起病病程平均10d，50%(3/6)患者在一线免疫治疗平均13d无效后接受二线免疫治疗，67%(4/6)患者预后良好，33%(2/6)患者死亡。结论 早期给予免疫治疗，抗NMDAR脑炎患者多预后良好，对于临床表现为精神行为异常，惊厥，运动障碍，睡眠障碍等，脑电图出现弥漫性慢波，排除其他疾病的患者，均应该考虑抗NMDAR脑炎可能，应早期予经验性免疫治疗，可改善患者预后。

儿童；抗NMDAR脑炎；临床；免疫治疗

抗N-甲基D-天冬氨酸受体(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是最常见的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis)之一， 2007年被首次报道，至今全世界报道病例中近50%为儿童患者[1-2]。该病临床诊治过程复杂，若早期合理治疗多预后良好，延误诊治则可能遗留严重神经精神后遗症。抗NMDAR脑炎主要为免疫治疗，约50%的患者对一线免疫治疗反应差而需使用二线免疫抑制剂，但目前对于二线免疫治疗的时机存在争议[3-4]。本研究对我院诊治的6例抗NMDAR脑炎患者进行分析，探讨抗NMDAR脑炎的临床特点及治疗选择。

1 对象及方法

1.1 研究对象 符合以下纳入标准[5]：0～18岁患者，符合血清或脑脊液抗NMDAR(Glu NR1或NR2亚基)阳性，并伴下列3项中至少1项阳性：⑴快速起病(病程<3月)，临床表现具备其中6项主要症状中的至少4项：①异常行为(精神症状)或认知功能障碍；②语言功能障碍(连续的无法被打断的强制言语、言语减少、缄默)；③癫痫发作；④运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性通气不足。⑵至少有其中1项辅助检查的异常发现：①异常脑电图[局灶性或弥漫性慢波或节律失常、痫样放电或异常δ刷(extremeδbrush)]；②脑脊液细胞数增多或出现寡克隆带。⑶排除其他可能的病因。

1.2 资料收集 一般资料包括性别，出生史，生长发育里程碑，家族史；起病情况：发病年龄，起病症状，记忆、睡眠、精神行为，惊厥发作及运动障碍情况，其他系统并发症。

1.3 血液检查 血常规、生化、血糖、乳酸、同型半胱氨酸。

1.4 抗体检测 取血及脑脊液同时送检，检测由北京海斯特临床检验所完成，所检抗体包括：抗谷氨酸受体(NMDA)抗体、抗谷氨酸受体(AMPA1)抗体、抗谷氨酸受体(AMPA2)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LG1)抗体、抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体及抗GABA受体抗体。

1.5 神经影像及脑电图 全部病例均行脑电图及头颅MRI检查。

1.6 肿瘤相关检测 胸腹部CT+增强。肿瘤相关标记物检测，包括：甲胎蛋白，癌胚抗原，糖类抗原199，糖类抗原153，糖类抗原125，铁蛋白，绒毛膜促性腺激素(限女性)，总前列腺特异抗原(限男性)，游离前列腺特异抗原(限男性)，用全自动化学发光免疫法检测，仪器由美国贝克曼公司提供(1800型仪器)。

1.7 治疗及效果 记录开始免疫治疗(包括一、二线药物)至起病时间，一、二线药物治疗起效时间，监测血常规、生化及尿便常规等药物副作用。

1.8 随访 随访方式为预约门诊复诊及电话随访，内容包括后续治疗情况，认知评估、运动功能评估，癫痫发作情况等。

2 结果

2.1 临床资料 符合纳入者6例，其中女孩5例，男孩1例；围生期及发育里程碑均无异常；发病年龄7～10岁(平均8.8±1.33岁)。

2.1.1 起病症状 起病无明确诱因，4例反复惊厥起病，6例起病后均伴精神和/或行为异常，1例为运动障碍起病，表现为左侧肢体节律性抽动。临床症状(见图1及表1)。

A：患者起病后10d内症状，6例患者均出现行为异常，5例患者出现睡眠障碍及运动障碍，4例患者伴惊厥发作；B：患者起病20d后症状，6例患者均出现睡眠障碍、运动障碍及记忆力缺陷，5例患者伴惊厥发作。仅1例患者出现自主神经功能紊乱及中枢性低通气。图1 6例抗NMDAR患者不同时期临床症状

表1 6例NMDAR患者临床资料

病例123456性别女女女女女男发病年龄7岁10岁10岁8岁10岁8岁首发症状精神行为异常,惊厥持续状态抽搐,运动障碍精神行为异常左侧肢体抖动,睡眠障碍抽搐,意识障碍反复惊厥开始免疫治疗病程(d)1210810138起病至确诊时间(d)201815162212症状口咽部自动症有有有有有有抽搐有有无有有有精神行为异常有有有有有有学习障碍有有有有有有语言障碍有有有有有无睡眠障碍有有有有有有记忆障碍有有有有有有EEG早期广泛性慢波清醒期多量慢波发放,极度睡眠纺锤波左侧著多量慢波发放,右侧额极广泛性慢波发放弥漫性慢波持续发放持续混合性慢波,左侧中央区癫痫波发放恢复期/病程(月)正常儿童EEG/9正常儿童EEG/5后头部稍多慢δ波/1//右侧前头部少量δ波/2CSF检测CSF压力(mmH2O)130110150180220160CSF常规正常白细胞60×106/L,单核为主正常正常正常正常CSF生化正常正常正常正常正常正常CSFNMDAR抗体滴度1∶3.21∶321∶3.21∶321∶321∶10血清NMDAR抗体滴度1∶101∶1001∶101∶321∶3201∶10肿瘤相关胸腹部CT阴性阴性阴性阴性阴性阴性胸部及盆腔B超阴性卵巢囊肿阴性阴性阴性阴性肿瘤相关抗体阴性CA-199阳性(轻度升高)阴性阴性阴性阴性头颅MRI阴性阴性阴性阴性阴性阴性并发症无无无低通气,溶血,MOF电解质紊乱,横纹肌溶解无治疗甲强龙(疗程)133213丙球(剂量/时间)2g,3d2g,5d2g,5d2g,5d2g,5d2g,5d环磷酰胺(CTX)未用一线治疗2周后使用一线治疗2周后使用未用未用一线药使用12d使用机械通气无无无有无无住院时间(d)202225171029治疗结果恢复正常恢复正常恢复正常死亡自动放弃治疗后死亡恢复正常随访时病程1年6月6月10月//3月

2.1.2 睡眠障碍、认知情况 所有患者均不同程度睡眠障碍，5例患者一般助眠及镇静剂均难以入睡，可达近10 d无法入睡，1例患者使用镇静剂效果较好，所有患者均出现记忆力及计算力倒退。

2.1.3 运动障碍 4例患者局部运动障碍为主，表现为单侧肢体的不自主动作、仅口咽自动，扮鬼脸、伸舌，反复手指瘙抓某处等，2例患者全面对称性肢张力增高，肢体强直，扭转，手足徐动。

2.1.4 体温 6例患者均在病程不同阶段出现不同程度发热，5例患者不规则低热(体温<38.2 ℃)，1例患者出现肺部感染，持续高热。

2.1.5 并发症 6例患者中2例患者出现严重并发症，1例在治疗第15天出现血尿，血红蛋白下降，多脏器功能衰竭及中枢性低通气而死亡；另1例患者治疗第10天出现横纹肌溶解症，低钾血症，自动放弃治疗，出院后死亡。

2.2 抗体检测 6例患者血清和脑脊液自身抗体检测均NMDAR阳性，其他抗体阴性，抗NMDAR抗体滴度见表1。

2.3 肿瘤筛查 1例患者肿瘤筛查发现CA-199轻度升高，余患者肿瘤标志物及胸腹部检查无异常发现。

2.4 脑电图(EEG)及神经影像 6例患者均在急性期及缓解作V-EEG，均表现为急性期为弥漫/局灶性δ慢波，2例患者全导δ慢波，4例为半球为主的δ慢波，未见异常δ刷及全面性节律性δ活动；恢复期EEG：4例患者恢复期复查EEG，2例患者EEG恢复正常，2例轻度异常。神经影像学：6例患者头颅MRI均无异常。

2.5 主要治疗 患者入院后予对症支持治疗，先后予一线及二线免疫治疗，一线免疫治疗开始至起病病程平均10 d，3例患者在一线免疫治疗平均13 d无效后接受二线免疫治疗。

2.5.1 一线药物 6例患者均入院后予丙种球蛋白(2 g/(kg·d)，分5 d)及甲基强的松龙(20 mg/(kg·d)，总量不超过1 g)×3 d，后口服强的松(1～1.5 mg/(kg·d)，总量不超过45 mg，顿服)×4 d，7 d为1疗程，1例患者冲击治疗1疗程后改口服强的松，5例患者均冲击3疗程后改口服强的松，足量激素治疗最短3月后开始减量。

2.5.2 二线药物 3例患者接受二线药物，与家属沟通后因经济原因均选用环磷酰胺(CTX)，剂量为750 mg/m2/月，3例患者均使用2次，使用CTX同时予水化碱化，监测尿常规肾功能无异常。二线药物使用时距一线药物使用时间分别为14、14及12 d。

2.6 病情转归及随访 2例患者死亡，对4例患者进行了随访，末次随访病程为3月至1年6月，4例患者均恢复良好，均无惊厥发作，记忆力及行为正常，可正常上学，末次随访时2例患者已停用所有药物，另2例激素减量中，4例患者均未使用抗癫痫药。

3 讨论

抗N-甲基D-天冬氨酸受体(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是一种严重、但可治疗的自身免疫性脑炎，因NMDAR主要表达在颞叶、海马及皮层等神经元的细胞膜上，属于胞膜受体，主要参与学习与记忆形成等，所以抗NMDAR脑炎患者常常表现为惊厥、记忆力下降、运动障碍及精神行为异常等，少数患者出现低血压、中枢性低通气等自主神经功紊乱表现[6-8]。

最早报道抗NMDAR脑炎是女性副肿瘤相关的的自身免疫性脑炎，现数据显示成人患者58%与肿瘤相关，虽然儿童患者多不伴肿瘤，但随着年龄的增长儿童抗NMDAR脑炎与肿瘤相关性渐增强(<14岁9%，<18岁31%)[9-10]。本研究患者中，最长随访1年6月，未发现肿瘤，仍需长期随访除外肿瘤可能。

NMDAR抗体是一种胞膜抗体，早期合理治疗快速消除抗体，解救被抗体结合的NMDAR恢复神经细胞功能，多数患者预后良好。治疗上除有肿瘤患者需切除肿瘤外，所有抗NMDAR脑炎患者均需使用免疫抑制剂治疗[8]。一线免疫治疗推荐甲基强的松龙、丙种球蛋白及血浆置换。近期有文献回顾性分析80例儿童抗NMDAR脑炎，发现完全恢复患者开始免疫治疗至发病平均时间为15 d，而未完全康复者开始治疗平均时间为21 d，提示开始治疗时间越早，预后越好，因此提倡如果临床高度怀疑此病，在抗体结果未出之前可先予经验性免疫治疗[11]。但即便早期使用一线免疫治疗，仍有约50%患者对一线免疫治疗无效[3，12]，对于一线免疫治疗无效后何时加用二线免疫治疗目前尚存在争议，文献报道10～28d不等[4，8，13]。本研究6例患者中1例一线免疫治疗效果好，3例(50%)患者在使用一线免疫治疗无反应时使用了二线免疫治疗(CTX)，一线免疫治疗开始至起病病程为8～12 d(平均10 d)，二线免疫治疗距一线药物使用时间平均为13 d，存活4例患者预后良好。

6例患者中2例死亡患者NMDAR抗体滴度最高，提示抗体滴度与病程长短及病情预后相关[3]，此2例患者既无肿瘤，也未使用二线药物，1例患者出现溶血、血栓性血小板减少性紫癜、多器官功能衰竭死亡，提示可能合并其他自身免疫性疾病可能，另1例患者出现横纹肌溶解，家属放弃治疗后死亡。

有学者认为抗NMDAR脑炎患者运动障碍特点与EEG特点与临床预后相关，局部运动障碍及局灶慢波与全面运动障碍及广泛慢波相比，前者预后更好，全面性节律性δ活动(generalized rhythmic delta activity，GRDA)及δ刷(extreme de-lta brush)预示病程更长或预后不良[14-15]。本研究4例患者预后良好，此4例患者均为局灶性运动障碍，伴脑电图局灶性慢波，与上述研究相符。

总之，对于急性或隐匿起病表现为精神行为异常、惊厥、运动障碍、睡眠障碍、意识水平下降或自主神经功能紊乱等，脑电图出现弥漫性慢波，排除其他疾病的患者，均应该考虑抗NMDAR脑炎可能，应早期予经验性免疫治疗，确诊后建议当一线免疫治疗10～14d无效时使用二线免疫治疗。本研究样本量小，还需积累更多病例，设立对照研究等进一步探讨抗NMDAR脑炎的诊治策略。

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[收稿2016-11-14;修回2016-12-20]

(编辑：王福军)

Clinical analysis of 6 cases with pediatric anti-NMDAR encephalitis

TianMaoqiang,WuYanhua,LiYing,LiJuan,LiTonghuan,XingQianlu,YangBingzhu,ShuXiaomei

(Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Objective To summarize the clinical data,and explore the clinical features and therapy strategies of pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis.Methods A retrospective analysis of patients who meet the inclusion criteria was performed.Results 6 cases were collected including 5 girls and 1 boy.The average age at the onset was (8.8±1.33) years.All the cases had acute onsets,and the symptoms in the initiation of the disease were:100% (6/6) patients suffered from sleep disturbance,67% (4/6) patients got seizures,and 83% (5/6) patients suffered from dyskinesia.The antibody of NMDAR was positive in blood and cerebrospinal fluid of all patients.The cancer screening showed that carcinoembryonic antigen 199 (CA-199) was moderately increased in 16% (1/6) patients.The test results of the chest/abdominal CT scan and the head MRI were normal in 100% (6/6) patients,while EEG of all patients were abnormal.4 cases were followed up for EEG,and found that 2 were normal and 2 presented mild abnormalities.The first-line immunotherapy was given to all patients,and the second-line immunotherapy was given to 50% patients when the treatment had proved ineffectual.The prognosis was good in 67% (4/6) patients,and 33% (2/6) patients died.Conclusion Anti-NMDAR encephalitis is a treatable disease,and the prognosis would be good if the immunotherapy had been given early.After excluded other possible diseases,the clinical manifestations of mental or behavior disturbance,convulsions,movement disorders,sleep disorders,and diffuse slow waves in EEG,suggested that the anti-NMDAR encephalitis may be considered.The early empirical immunotherapy should improve the prognosis.

Children; Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis; clinic; immunotherapy

国家自然科学基金资助项目(NO：31260286)。

束晓梅，女，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：儿童神经系统疾病，E-mail:shuxiaomei1993@sina.com。

R748

B

1000-2715(2017)01-0095-05