TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多态性与妊娠期糖尿病的Meta分析

张晓宇，方正美，段 滢，梁 伟，朱丽君，常微微，姚应水

(皖南医学院 公共卫生学院，安徽 芜湖 241002)

·预防医学·

TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多态性与妊娠期糖尿病的Meta分析

张晓宇，方正美，段 滢，梁 伟，朱丽君，常微微，姚应水

(皖南医学院 公共卫生学院，安徽 芜湖 241002)

目的：系统评价TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多态性与妊娠期糖尿病(GDM)的关系。方法：通过PubMed数据库、Wiley数据库、Elsevier数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、重庆维普网、中国知网数据库查全关于TCF7L2基因rs7903146、rs12255372与GDM的研究，采用State11.0软件对纳入的文献进行Meta分析。结果：共纳入13篇关于rs7903146与GDM的研究。Meta分析结果显示rs7903146(TT+TC)/CC:OR=1.642，95%CI:1.493～1.806，P<0.001;T/C:OR=1.498，95%CI:1.392～1.612，P<0.001，且亚组分析欧洲、亚洲人群中差异有统计学意义，美洲人群中差异无统计学意义。关于rs12255372研究共纳入7篇与GDM的研究。Meta分析结果显示rs12255372(TT+TG)/GG:OR=1.569，95%CI:1.108～2.222，P=0.011;T/G:OR=1.491，95%CI:1.144～1.942，P=0.003。结论：TCF7L2基因rs7903146 TT+CT基因型、rs12255372 TT+GT基因型是GDM患者发病的危险因素；rs7903146等位基因T以及rs12255372等位基因T均是GDM患者发病的危险因素。

妊娠期糖尿病；TCF7L2基因；基因多态性；Meta分析

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2017.02.021

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常见的合并代谢性疾病，对孕产妇和新生儿的健康有严重的不良影响。全球GDM发生率呈明显增加趋势。目前，GDM发病机制尚不明了，一般认为GDM和T2DM有相同的基本病理机制，受环境因素和遗传因素共同影响，GDM可能与T2DM有共同的遗传风险因素[1]。

研究表明TCF7L2基因多态性与T2DM相关[2]，TCF7L2基因称为T细胞转录因子4(TCF4)，位于人类染色体10q25.3，长度为215.9 kb，是编码转录因子和Wnt信号通路的成员。在大多数人的组织和胰腺β细胞中含有高水平的这种转录因子(TCF7L2)。TCF7L2表达产物蛋白是Wnt信号传导通路的关键蛋白，对胰岛β细胞功能有调控作用[3]，其中rs7903146、rs12255372是与T2DM联系较大的两个位点[4]。亦有研究表明TCF7L2与GDM密切相关，且可能存在种族差异。Shaat等[5]研究首次指出欧洲GDM患者TCF7L2基因rs7903146多态性与GDM相关，TCF7L2基因 rs7903146的CC，CT与TT基因型频率之间差异显著，T等位基因使GDM的风险增加；而Reyes等[6]研究中表明墨西哥GDM患者TCF7L2基因rs7903146位点基因多态性与GDM无关。

本研究旨在收集TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多态性与GDM关系的文献，采用Meta分析方法探究TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多态性与GDM之间的关系。

1 材料与方法

1.1 文献检索方法 以“gestation diabetes mellitus or GDM；TCF7L2；rs7903146；rs12255372；gene”为英文检索词，检索PubMed数据库、Wiley数据库、Elsevier数据库英文数据库。以“妊娠期糖尿病；GDM；TCF7L2；转录因子7类似物2基因；rs7903146；rs12255372”为关键词检索中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、重庆维普网、中国知网数据库中文数据库。收集数据库建库至2016年发表的关于TCF7L2基因rs7903146以及rs12255372基因多态性与GDM关系的文献。末次检索时间为2016年2月25日；最终共有14篇文献被纳入。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①病例对照研究；②人群为研究对象；③病例组为GDM患者，对照组为正常孕妇；④报道TCF7L2基因(rs7903146或rs12255372)与高血压的相关性。

1.2.2 排除标准 ①文章重复；②资料分析方法有误或数据提供不足；③综述类文章。

1.3 文献资料提取及质量评价 两位研究员共同制定文献检索标准，各自独立检索文献，判断是否纳入研究并提取资料，两者意见不同时，商量讨论是否纳入。提取资料包括：作者、发表年份、地区、病例组与对照组样本量、基因型、等位基因及Hardy-Weinberg遗传平衡定律等。所纳入文献根据Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文献质量评价量表进行质量评价。

1.4 统计学分析 数据采用State11.0进行统计分析，对等位基因以及基因型进行比较，探究TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多态性与GDM之间的关系。纳入文献异质性采用χ2检验和I2指标，当P<0.05，I2>50%，异质性较大，使用随机效应模型进行合并；反之，异质性较小，使用固定效应模型进行合并。绘制漏斗图以及Egger法评估发表偏倚，采用敏感性分析评价研究结果可靠程度。

2 结果

2.1 纳入文献结果及基本信息 初检中英文文章58篇，经阅读摘要排除文献39篇，全文阅读后排除文献5篇，最终纳入14篇文献(见图1)。纳入关于rs7903146文献13篇，病例组4427例，对照组8708例；关于rs12255372文献7篇，病例组2357例，对照组2499例(表1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 rs7903146基因型(TT+CT)/CC 异质性检验I2=0%，P=0.673，异质性小，使用固定效应模型，(TT+CT)/CC合并OR值为1.642，95%CI:1.493～1.806(P<0.001)。亚组分析，欧洲人群合并OR值为1.678，95%CI:1.505～1.870(P<0.001)，亚洲人群合并OR值为1.621，95%CI:1.272～2.066(P<0.001)，美洲人群合并OR值为1.371，95%CI:0.978～1.922(P=0.211)(图2)。12篇文献剔除2篇[9,11]不符合Hardy-Weinberg的文献对结果影响不大，(TT+CT)/CC合并OR值为1.641，95%CI:1.449～1.857(P<0.001)。

2.2.2 rs7903146等位基因T/C 异质性检验I2=0%、P=0.731，异质性小，使用固定效应模型，T/C合并OR值为1.498，95%CI:1.392～1.612(P<0.001)。亚组分析，欧洲人群合并OR值为1.501，95%CI:1.381～1.1631(P<0.001)，亚洲人群合并OR值1.643，95%CI:1.353～1.995(P<0.001)，美洲人群合并OR值1.253，95%CI:0.967～1.623(P=0.088)(图2)。13篇文献剔除3篇[6,9,11]不符合Hardy-Weinberg的文献对结果影响不大，T/C合并OR值为1.511，95%CI:1.368～1.668(P<0.001)。

表1 纳入文献基本情况

作者(时间)地区基因位点危险基因样本量(GDM/对照组)基因型(GDM/对照组)等位基因(GDM/对照组)AAABBBABH-W平衡NOS评分Shaat(2007)[5]瑞典rs7903146T585/111159/69255/392271/650373/530797/1692P>0.055Watanabe(2007)[7]美国rs12255372T94/58---74/24118/92NA4Cho(2009)[8]韩国rs7903146T868/6272/063/31803/59667/311669/1223P>0.055rs12255372T867/6300/07/2860/6287/21727/1258P>0.05Lauenborg(2009)[9]丹麦rs7903146T276/232033/198125/863118/1292191/1259361/3447P<0.055Freathy(2010)[10]泰国rs7903146T384/13220/346/108338/121146/114722/2530P>0.056Papa(2011)[11]瑞典rs7903146T803/111088/82352/384363/644528/5481078/1672P<0.055rs12255372T801/110281/84333/385387/633495/5531107/1651P>0.05Pappa(2011)[12]希腊rs7903146T148/10718/781/3849/62117/52179/162P>0.054Vclelak(2012)[1]捷克rs7903146T260/37624/24128/147108/205176/195344/557P>0.055rs12255372T260/37622/23115/147123/206159/193361/559P>0.05Kwak(2012)[13]韩国rs7903146T468/1242---38/67898/2417NA5Reyes(2014)[6]墨西哥rs7903146T90/686/429/2355/4141/31139/105P>0.054rs12255372T90/1087/223/560/10137/13143/207P<0.05Pagan(2014)[14]西班牙rs7903146T45/258/220/1317/1036/1754/33P>0.056rs12255372T45/256/220/1419/932/1858/32P>0.05Kan(2014)[15]中国rs7903146T200/1001/021/5178/9523/5377/195P>0.054Shi(2014)[16]中国rs7903146T100/10024/736/3840/5584/52116/148P>0.055Sandra(2015)[17]巴西rs7903146T200/20020/16104/8676/98144/118256/282P>0.054rs12255372T200/20020/2388/7592/102128/121272/279P>0.05

a.rs7903146基因型(TT+CT)/CC森林图；b.rs7903146等位基因T/C森林图；c.rs7903146基因型(TT+CT)/CC漏斗图；d.rs7903146等位基因

T/C漏斗图。

图2 rs7903146基因位点森林图和漏斗图

2.2.3 rs12255372基因型(TT+GT)/GG 异质性检验I2=68.1%、P=0.008，异质性大，使用随机效应模型，(TT+GT)/GG合并OR值为1.569，95%CI:1.108～2.222(P=0.011)(图3)。6篇文献剔除1篇[6]不符合Hardy-Weinberg的文献后，(TT+GT)/GG合并OR值为1.381，95%CI:1.196～1.596(P<0.001)。

2.2.4 rs12255372等位基因T/G 异质性检验I2=68.2%、P=0.004，异质性大，使用随机效应模型，T/C合并OR值为1.508，95%CI:1.162～1.957(P=0.002)(图3)。7篇文献剔除2篇[6,7]不符合Hardy-Weinberg的文献后得，T/G合并OR值为1.279，95%CI:1.142～1.431(P<0.001)。

2.2.5 发表偏倚分析结果及敏感性分析 将纳入文献绘制漏斗图(图2、3)，漏斗图基本对称。Egger法对rs7903146 (TT+CT)/CC和T/C以及r12255372 (TT+GT)/GG和T/G的发表偏倚分析分别得P=0.900>0.05、P=0.568>0.05、P=0.525>0.05、P=0.284>0.05，表明未见明显发表偏倚。敏感性分析评价结果稳定性，逐个剔除研究后关联不受影响，表明研究结果可靠。

a.rs12255372基因型(TT+GT)/GG森林图；b.rs12255372等位基因T/G森林图；c.rs12255372基因型(TT+GT)/GG漏斗图；c.rs12255372等位基因T/G漏斗图。

图3 rs12255372基因位点的森林图和漏斗图

3 讨论

随着分子技术的不断成熟，寻找GDM的易感基因，并且从分子水平上对GDM进行预防和治疗已成为当今热点。TCF7L2基因在GDM发病中的致病机制尚不明确，其作用机制可能为TCF7L2基因直接影响胰腺胰岛β细胞功能，TCF7L2基因变异将会导致β细胞功能受损，胰岛素和胰高血糖素样肽-1分泌减少，而内源性葡萄糖生成增加[3]。有研究指出，rs7903146风险等位基因T与TCF7L2蛋白表达增加有关，同时降低胰岛素含量和分泌[18]。动物实验发现Wnt信号通路对β细胞增殖和胰岛素的分泌有调节作用[19]。TCF7L2基因可能改变Wnt信号通路，从而影响β细胞的生长分化及功能，还可导致胰岛素轴功能缺陷。

瑞典[11]、丹麦[9]等欧洲国家研究均提示TCF7L2基因rs7903146与GDM的发病有关联，而在韩国、中国等亚洲国家中也有相似的报道。但在巴西[17]人群研究发现TCF7L2基因rs7903146与GDM的发病无关，这正与本研究亚组分析结果有相似，提示TCF7L2基因rs7903146是亚洲、欧洲GDM患者的危险因素，但不是美洲GDM患者的危险因素。Papa[11]在瑞典人群、Reyes[6]在墨西哥人群的相关报道表明rs12255372与GDM的发病有关。本META分析也提示，rs12255372基因多态性与GDM的发病有关。本研究与Zhang等[20]Meta分析结果基本一致，提示TCF7L2基因rs7903146 TT+CT基因型、rs12255372 TT+TG基因型均是GDM患者发病的危险因素，且rs7903146 T等位基因以及rs12255372 T等位基因均是GDM患者发病的危险因素。

本Meta分析仍有不足之处，检索语言仅为英文和中文，存在一定局限性；漏斗图检验虽然没有发现发表偏倚，但是未考虑环境因素的影响，只能基于未校正环境协变量的原始数据进行分析；进一步确定TCF7L2 基因rs12255372、rs7903146多态性与GDM的关系，还需要收集更多大样本高质量的研究。

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Meta-analysis on the polymorphism of rs7903146 and rs12255372 in TCF7L2 gene andgestational diabetes mellitus

ZHANG Xiaoyu,FANG Zhengmei,DUAN Ying,LIANG Wei,ZHU Lijun,CHANG Weiwei,YAO Yingshui

School of Public Health,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

Objective：To systematically review the relationship between polymorphism of rs7903146 and rs12255372 inTCF7L2 gene and gestational diabetes mellitus(GDM).Methods:Publications on the polymorphism of rs7903146 and rs12255372 inTCF7L2 gene and GDM were retrieved from PUBMED database,Wiley database,Elsevier database,Chinese Biomedical Literature Database,Wanfang database,Chongqing VIP network and CNKI database,and the data extracted from the literatures included were heterogeneously tested using software Stata(version 11.0).Results:Thirteen studies on the CTF7L2 gene rs7903146 polymorphism were finally included.Meta-analysis indicated that rs7903146 polymorphism was associated with TT+TC/CC(OR=1.642,95%CI:1.493-1.806,P<0.001) and T/C(OR=1.498，95%CI:1.392-1.612,P<0.001).The difference was significant in European and Asian population by subgroup analysis results,yet was not significant in American population.Final inclusion of 7 studies on rs12255372 polymorphism through meta-analysis showed that rs12255372 polymorphism was associated with TT+TG/GG(OR=1.569,95%CI:1.108-2.222,P=0.011) and T/G(OR=1.491,95%CI:1.144-1.942,P=0.003).Conclusion: The findings suggest that population with TCF7L2 rs7903146 and rs12255372 gene polymorphism(TT+CT and TT+GT gene-type)may be susceptible to GDM,and allelic gene T at rs7903146 and rs12255372 is also the risk factor for GDM.

gestational diabetes mellitus;TCF7L2;gene polymorphism;meta-analysis

1002-0217(2017)02-0170-05

国家自然科学基金项目(81441127)

2016-06-30

张晓宇(1991-)，男，2015级硕士研究生，(电话)18133418010，(电子信箱)378577855@qq.com; 姚应水，男，教授，博士，硕士生导师，(电子信箱)yingshuiyao@163.com，通信作者。

R 714.256

A