老年共病非瓣膜性房颤患者低密度脂蛋白胆固醇与HAS-BLED评分的相关性分析

曹志明，白小涓，韩璐璐

(中国医科大学附属盛京医院老年医学科，沈阳 110000)

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是一种以快速和无序心房活动为特征的室上性快速性心律失常。随着我国人口老龄化的进展，近11年AF患病率已升高20倍，≥80岁人群患病率升高6倍，住院AF患者中老年人比例已超50%[1]。脑卒中是AF的主要并发症之一，研究表明AF患者的脑卒中发病率随年龄增高，70岁患者发病率约为5.3%，80～89岁患者为23.5%。另外,老年AF伴脑卒中患者30 d病死率可达24.0%[1]。目前指南均推荐通过CHA2DS2-VASc[Congestive heart failuer,Hypertension,Age≥75 years,Diabetes mellitus,Stroke/TIA,Vascular disease(MI,PAD or aortic plaque),Age 65～74 years, Sex (Female);即心力衰竭，高血压，年龄≥75岁，糖尿病， 既往脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，血管疾病(既往心肌梗死、外周动脉疾病、主动脉斑块)，年龄65～74岁，女性]评分对AF患者进行脑卒中危险分层[1, 2]，并建议评分≥1分的患者在无禁忌条件下接受抗凝治疗。但由于CHA2DS2-VASc评分项目增加了年龄权重以及老年人常见的外周动脉疾病，使得大多数老年心血管共病患者评分均≥2分,因此抗凝治疗成为老年AF患者的重要治疗措施之一，但在临床决策用药的过程中必须权衡脑卒中风险与出血风险。

研究表明低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平是非瓣膜AF患者缺血性脑卒中的独立危险因素[3,4]，他汀类药物已广泛用于二级预防[5]。但LDL-C水平与缺血性脑卒中患者急性期发生出血的相关研究结果，目前尚存争议[6]。此外，老年共病非瓣膜性AF患者LDL-C水平与出血风险的相关性尚未见报道,AF患者出血风险主要评估标准HAS-BLED[Hypertensin,Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding, Labile INR,Age≥65 years, Drug and alcohol;即高血压，肝肾功能异常，脑卒中，出血史或出血倾向，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)波动，年龄≥65岁，合用非甾体抗炎药和酗酒]中也未纳入血脂指标。本研究旨在探讨老年共病非瓣膜性AF患者LDL-C水平与HAS-BLED评分的关系，以期为降脂及抗凝治疗的临床决策提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年1月至2016年12月期间中国医科大学附属盛京医院老年医学科住院的老年共病及多重用药CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者139例，其中，男性85例，女性54例，年龄(78.9±8.2)岁。根据HAS-BLED分值分为出血低危组(HAS-BLED评分<3分)和出血高危组(HAS-BLED评分≥3分)。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)既往心电图、入院心电图或24 h动态心电图诊断结果为阵发性、持续性或永久性AF；(3)共病：指≥2种慢性疾病(包括躯体疾病、老年综合征或精神方面问题)；(4)多重用药：应用药物种类≥5种[7]。排除标准：(1)风湿瓣膜性及细菌性瓣膜病AF患者；(2)先天性心脏病患者；(3)甲状腺疾病患者；(4)慢性肾脏疾病4～5期患者，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)；(5)已确诊的恶性肿瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料和血液检测 收集所有入选对象的病例资料，内容包括年龄、性别、疾病诊断、用药情况、抗凝和溶栓治疗，并记录入院时的收缩压和舒张压。血液检测指标包括白细胞(white blood cell，WBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、尿酸(uric acid，UA)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、甘油三酯(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。根据改善全球肾脏病预后组织-2012慢性肾脏病(Kidney Disease：Improving Global Outcomes-2012 Chronic Kidney Disease,KDIGO-2012CKD)评估与管理临床实践指南与2014英国国家卫生与临床优化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南推荐，采用CKD-EPI公式[eGFR=a×(serum creatinine/b)c×(0.993)age)]计算eGFR[7,8]。

1.2.2 缺血性脑卒中出血风险评分 缺血性脑卒中的风险评估采用CHA2DS2-VASc评分标准[1, 2]：心力衰竭、高血压、糖尿病、年龄65～74岁、血管疾病、女性各占1分，年龄≥75岁和既往脑卒中或TIA各占2分，共计9分。

出血风险评估采用HAS-BLED评分标准[1, 2]：高血压、肾功能异常、肝功能异常、脑卒中、有出血史或出血倾向、INR波动、年龄≥65岁、合用非甾体抗炎药、酗酒各占1分，共计9分。HAS-BLED<3分出血风险低，≥3分出血风险高。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者共病和用药情况比较

两组间性别、抗凝、溶栓治疗及糖尿病患病率差异无统计学意义(P>0.05)。相比出血低危组，出血高危组患者CHA2DS2-VASc评分、年龄、高血压及缺血性脑卒中/TIA患病率高，心力衰竭患病率低，差异有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.2 两组患者血液生化指标比较

WBC不服从正态分布，取lnWBC服从正态分布后进行比较，结果表明两组患者lnWBC、Hb、PLT、ALB、ALT、UA、SCr、eGFR、FBG、TC、TG、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。出血高危组患者LDL-C水平高于出血低危组，差异有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 HASB-LED评分危险因素的二元logistic回归分析

以HAS-BLED评分为因变量，年龄、性别、抗凝、抗栓、Hb、lnWBC、PLT、ALT、eGFR、ALB、FBG、TG、HDL-C、LDL-C作为自变量进入方程进行二元logistic回归分析。校正对血脂及HAS-BLED评分有影响的混杂变量后，LDL-C(OR=2.066，95%CI1.089～3.921；P=0.026)和年龄(OR=1.072，95%CI1.011～1.137；P=0.02)与HASB-LED评分呈显著正相关。具体结果见表3。

表1 两组患者共病和用药比较Table 1 Comparison of comorbidity and polypharmacy between two groups

TIA: transient ischemic attack

表2 两组患者血液生化指标比较Table 2 Comparison of biochemical indices between two

WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; PLT: platelet; ALB: albumin; ALT: alanine aminotransferase; FBG: fasting blood glucose; UA: uric acid; SCr: serumed creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol

表3 HAS-BLED 评分危险因素的logistic 回归分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for HAS-BLED score

LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Hb: hemoglobin; WBC: white blood cell; PLT: platelet; ALT: alanine aminotransferase; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ALB: albumin; FBG: fasting blood glucose; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol

3 讨 论

全球将近一半的人口居住在亚洲，预计2050年，亚洲的AF患者将达7200万，这对于治疗是一个巨大的挑战[9-11]。年龄增高是AF患者发生脑卒中的强危险因素[12]。抗凝治疗是预防脑卒中的主要手段。然而老年人各器官功能均随年龄下降，且往往合并高血压、高脂血症、肾功能不全等出血高危因素，在抗凝治疗的临床决策中，脑卒中和出血风险的评估和权衡需要更加慎重[13]。目前，我国非瓣膜性AF患者的抗凝治疗现状仍不乐观。GARFIELD研究中国亚组的数据显示，中国805例非瓣膜性AF患者中，CHA2DS2-VASc≥2分的患者接近 80%，不足 1/3接受抗凝治疗，超过1/2接受抗血小板治疗[14]。中国AF登记研究数据显示，高危AF患者仅 1/5 接受抗凝治疗，近2/3接受抗血小板治疗，近 1/10 未接受任何抗栓治疗。本研究结果显示，139例 CHA2DS2-VASc≥2分老年非瓣膜性AF脑卒中高危患者中，接受抗凝治疗的患者仅43例(31%)，而接受抗血小板治疗的患者为77例(55%)，与上述两项研究结果一致，提示我国老年AF患者的抗凝治疗比例仍处于较低状态。此外，本研究还发现，出血高危组的CHA2DS2-VASc评分显著高于出血低危组患者，考虑为高血压、年龄、脑卒中所致，提示老年AF患者脑卒中风险增高的同时伴随出血风险增高，在抗凝治疗的同时更需要控制出血危险因素。

Lopez等[3]纳入了13 969名健康受试者(男性占45%)的研究结果表明TC、LDL-C水平与AF发病独立相关。血脂异常也是缺血性脑卒中的危险因素。2016欧洲心脏病学会关于血脂的指南[5]中提出，心血管疾病患者或≥40岁具有一种或多种心血管疾病危险因素的人群，LDL-C的一级预防推荐目标值为<1.8 mmol/L，二级预防的推荐目标值为<2.6 mmol/L。血脂与出血性脑卒中的关系尚存争议。目前，国际上还没有专门针对血脂代谢与出血相关性的前瞻性研究。但普遍认为适当血脂水平是维持小血管壁结构完整性所必需的。LDL-C是体内胆固醇的主要携带者，可将人体肝脏合成的内源性胆固醇转运到全身组织；在正常范围内，并不能导致动脉粥样硬化，一旦高于正常范围，超过了外周组织对胆固醇的需要时，就会在外周组织和血管壁中蓄积，最终导致动脉粥样硬化[15]。习予祥等[16]研究发现，脑出血组及再出血组TC、TG、LDL-C水平高于对照组及未再出血组，考虑出血的主要病因是LDL-C导致血管动脉粥样硬化，应将LDL-C作为首要的血脂调控目标。本研究发现，出血高危组的LDL-C水平显著高于出血低危组患者，提示LDL-C水平与老年共病非瓣膜性AF的出血风险相关，与上述研究具有相似性。同时出血高危组的年龄显著高于出血低危组。为了进一步探讨LDL-C水平、年龄与出血危险的关系，我们以HAS-BLED评分为因变量进行二元logistic回归分析，结果发现，校正性别、抗凝、抗栓、Hb,lnWBC,PLT,ALT,eGFR,ALB,FBG,TG,HDL-C等对血脂水平及HAS-BLED评分有影响的混杂变量后，LDL-C(OR=2.066，95%CI1.089～3.921；P=0.026)和年龄(OR=1.072，95%CI1.011～1.137；P=0.02)与老年AF患者的出血高危呈显著正相关。

综上所述，CHA2DS2-VASc≥2分的老年共病非瓣膜性AF患者随着LDL-C水平和年龄增高，出血风险可增高。作为临床常规检测指标，将LDL-C水平引入出血风险评估并密切关注其变化可能有助于提高预测水平。本研究延续了既往对于出血与血脂相关性的研究，但是从HAS-BLED评分与LDL-C的相关性这一新的视角出发为临床提供了新思路。本研究也存在一定的局限性：入组患者为老年人，大多行动不便且不能配合测量体质量，因此缺乏体质量这一影响因素的比较；为单中心横断面回顾性研究；样本量较少。未来需要大样本的前瞻性研究以进一步探索和证实。

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