口服二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合沙格列汀治疗的效果与安全性研究

张玉省，黄丽琴，王 芳，王云峰，孙素青，赵占胜(.河北省赵县人民医院内一科，河北 赵县 0550；.河北省赵县人民医院超声科，河北 赵县 0550；.河北省赵县人民医院检验科，河北 赵县 0550； 4.河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

·论 著·

口服二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合沙格列汀治疗的效果与安全性研究

张玉省1，黄丽琴1，王 芳2，王云峰1，孙素青3，赵占胜4*
(1.河北省赵县人民医院内一科，河北 赵县 051530；2.河北省赵县人民医院超声科，河北 赵县 051530；3.河北省赵县人民医院检验科，河北 赵县 051530； 4.河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

目的探讨二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者应用沙格列汀联合治疗的临床效果及安全性。方法选取新诊断为2型糖尿病且经二甲双胍单药治疗12周后效果欠佳的患者86例，随机分为治疗组和对照组各43例。治疗组接受沙格列汀联合二甲双胍治疗；对照组接受阿卡波糖联合二甲双胍治疗。观察12周，比较2组治疗前后空腹血糖(fastingplasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 hPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、胰岛素、体质量指数(body mass index，BMI)、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)等指标。结果治疗后，2组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR较治疗前明显降低，空腹胰岛素水平较治疗前明显升高，且治疗组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR明显低于对照组，空腹胰岛素水平明显高于对照组(P<0.05)。治疗组HbA1c达标率明显高于对照组(P<0.05)，治疗组患者依从性优于对照组(P<0.05)。治疗组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论沙格列汀可以有效控制患者血糖，改善胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷，不良反应发生率低，适宜于二甲双胍单药控制不佳的 2 型糖尿病患者的联合治疗。

糖尿病,2型；沙格列汀；二甲双胍

随着社会经济的发展、人们生活方式的改变及人口老龄化的加速，糖尿病患病率快速上升，严重威胁着人类健康。2型糖尿病是糖尿病的主要类型，占所有糖尿病患者的90%以上，在全球范围内呈逐年增高趋势[1-2]。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的首选药物，疗效确切、临床应用广泛。部分患者单药使用二甲双胍血糖控制不佳时需联合其他药物。二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂沙格列汀作为新型降血糖药物，因其降糖效果良好、低血糖风险小、不增加体质量等优点已被纳入多数国内外糖尿病诊疗指南之中[2]。本研究旨在观察二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者应用沙格列汀联合治疗的临床效果及其安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年5月—2015年2月河北医科大学第二医院内分泌科与河北省赵县人民医院内科收治的新诊断的2型糖尿病患者86例，均为已应用单药二甲双胍≥1 500 mg/d治疗12周以上但血糖仍控制欠佳(河北医科大学第二医院64例，赵县人民医院22例)。病例纳入标准[3-4]：①符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断标准；②病程<1年；③既往应用降糖药物史<3个月；④糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)为7.0%～9.0%；⑤应用二甲双胍单药治疗12周以上但血糖控制仍欠佳者。排除标准[3-4]：①伴有心、肝、肺、肾等器官性并发症；②妊娠或哺乳期妇女；③消化系统疾病患者；④器官移植患者；⑤对沙格列汀、二甲双胍、阿卡波糖药物过敏者。

将86例患者随机分为治疗组和对照组各43例。治疗组男性25例，女性18例，年龄51～70岁，平均(59.50±7.50)岁；对照组男性24例，女性19例，年龄50～72岁，平均(61.50±9.50)岁。2组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组均接受饮食+运动治疗。治疗组给予沙格列汀联合二甲双胍方案：沙格列汀(中美上海施贵宝制药有限公司)5 mg/次，1次/d；二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)500 mg/次，3次/d。对照组给予阿卡波糖联合二甲双胍方案：阿卡波糖(拜耳医药保健有限公司)餐时嚼服，50 mg/次，3次/d，二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)500 mg/次，3次/d。

1.3 观察指标 所有患者治疗前和治疗12周后禁食8～10 h葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(fastingplasma glucose,FPG)和餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 hPG)，HPLC法、TOSOH HLC-723G8全自动糖化血糖分析仪测定HbA1c，RIA法、全自动γ放射免疫计数仪测定空腹胰岛素,并同时由专人负责测量记录患者体质量、臀围、腰围、体质量指数(body mass index，BMI)、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)。2组血糖控制目标为：FPG 3.9～7.2 mmol/L,2 hPG<10 mmol/L。低血糖定义为：血糖<3.9 mmol/L。采用《2013版中国2型糖尿病防治指南》标准将HbA1c达标值设为：HbA1c<7%，并计算其达标率。服药治疗期间，嘱患者每隔2～3 d进行FPG及2 hPG的监测，并在出现出汗、心悸不良症状时及时进行血糖监测并记录不良反应；统计患者用药依从性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床基线资料比较 2组臀围、腰围、舒张压、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油、肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮等临床基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组临床基线资料比较 (n=43，±s)

2.2 2组相关指标比较 治疗前2组FPG、2hPG、HbA1c、BMI、空腹胰岛素、HOMA-IR差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR较治疗前明显降低，空腹胰岛素水平较治疗前明显升高，且治疗组FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR明显低于对照组，空腹胰岛素水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组BMI与治疗前比较及2组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组相关指标比较 (n=43，±s)

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.3 2组HbA1c达标率比较 治疗后12周，治疗组HbA1c达标39例，达标率为90.70%，对照组HbA1c达标28例，达标率为65.12%,治疗组HbA1c达标率明显高于对照组,差异有统计学意义(χ2=8.174，P<0.05)。

2.4 2组错、漏用药情况比较 治疗组错用药0例，漏用药3例(6.98%)；对照组错用药5例(11.63%)，漏用药9例(20.93%)。治疗组错、漏用药比例低于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.871，P<0.05)。

2.5 2组不良反应比较 治疗组低血糖、胃肠道反应(腹泻、腹胀)、总不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组不良反应发生率比较 (n=43，例数，%)

3 讨 论

胰岛素分泌缺陷及抵抗是2型糖尿病的发病机制。研究表明新诊断的2型糖尿病患者，其体内的胰岛素分泌量与正常人相当，或略高于正常值，所以改善胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷是治疗2型糖尿病的关键[5-10]。二甲双胍作为临床2型糖尿病治疗的一线药物具有降糖效果良好、低血糖发生风险小、降低患者体质量、预防心血管并发症等优点。但仍有部分患者应用二甲双胍单药方案治疗血糖控制效果不佳。为严格控制血糖，改善患者预后，需联合其他种类降糖药物。

本研究结果表明，二甲双胍单药治疗2型糖尿病患者血糖控制效果欠佳时，改为双药联合方案治疗后12周，2组FPG、2 hPG及HbA1c均明显低于治疗前，且治疗组低于对照组；治疗组HbA1c达标率明显高于对照组。

沙格列汀联合二甲双胍可通过作用机制互补改善2型糖尿病患者的糖代谢过程，达到很好的降糖效果。二甲双胍主要通过减少肝糖的输出，降低肠道对糖的吸收，增加外周糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性，从而起到降低患者血糖的作用[11]；而基于肠促胰素作用机制的降糖药物沙格列汀则主要是通过减少胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide1,GLP-1)的失活从而增加体内GLP-1水平[12]。GLP-1作为一种在2型糖尿病发生发展中起重要作用的肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，且GLP-1的这种作用所分泌的胰岛素量可达到餐后胰岛素分泌总量的50%～70%[13]；此外，GLP-1还可通过抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低十二指肠与胃动力，延缓胃排空，从而有效地降低患者FPG及2 hPG[9]。同时二甲双胍还可对DPP-4产生抑制作用，减少在生理状态下DPP-4对体内GLP-1的快速降解，间接延长内源性GLP-1的作用时间[14]。

本研究结果显示，治疗后2组HOMA-IR均明显低于治疗前,表明对血糖的有效控制利于改善胰岛素抵抗；且治疗组HOMA-IR低于对照组，表明沙格列汀有利于患者胰岛素抵抗的改善。

本研究结果显示，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。沙格列汀联合二甲双胍治疗低血糖发生率较低，考虑主要是由于沙格列汀提高了体内的内源性GLP-1，而内源性GLP-1只有在高血糖时才对胰岛素的分泌具有促进作用，具有真正的葡萄糖依赖机制，所以不易导致患者出现低血糖事件[15]。治疗期间，治疗组错用药0例、漏用药3例(6.98%)，对照组错用药5例(11.63%)、漏用药5例(11.63%)，治疗组患者错、漏用药比例低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明患者对沙格列汀较阿卡波糖显示出更好的依从性。

综上所述，沙格列汀可以较好控制患者血糖，改善胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷，不良反应发生率较低，且患者胃肠道反应耐受性、患者依从性较好，适宜于二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者的联合治疗。

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(本文编辑：赵丽洁)

2016-08-25；

2016-09-10

张玉省(1975-)，女，河北赵县人，河北省赵县人民医院主治医师，医学学士，从事内科疾病诊治治疗。

*通讯作者。E-mail:zhanshengzhao@sina.com

R587.1

B

1007-3205(2017)04-0458-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.021