老年慢性射血分数保留心力衰竭的危险因素分析及其与脑啡肽酶的相关性研究

黄樱硕，王倩倩，黄蔚，王梦然，邢云利，孙颖

(首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心心血管内科，北京 100050)

在所有慢性心力衰竭的患者中，将近50%为射血分数保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1]。随着年龄增长和对此类心力衰竭认识的增加，其发生率逐渐增多[2]。HFpEF消耗了巨大的费用，总体病死率和其他收缩功能不全的心力衰竭一样严重[3]。有研究表明，HFpEF患者的危险因素主要是高血压、心房颤动和糖尿病[4]。脑啡肽酶(neprilysin，NEP)也称为神经内分泌肽酶，能够降解一系列包括利钠肽、血管紧张素Ⅰ、缓激肽和内皮素-1在内的内源性血管活性肽。NEP抑制剂能增加血浆利尿钠肽的浓度，产生利钠、利尿、舒张血管的作用，近年来对其认识和研究逐渐增加。本研究以老年慢性HFpEF患者为研究对象，同时选取与其已知危险因素匹配的同期住院患者作为对照，进一步明确老年慢性HFpEF发病的独立危险因素以及其与血清NEP的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2014年1月至2017年1月在首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心心血管病房住院的老年慢性HFpEF患者31例。慢性HFpEF符合2013年美国心脏病学学会基金会(American College of Cardiology Foundation，ACCF)/美国心脏联合会(American Heart Association，AHA)心力衰竭诊治指南的慢性HFpEF的诊断标准[5]：(1)心力衰竭症状或体征；(2)保留或正常的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)值；(3)通过多普勒超声或心脏导管证实的异常左室舒张功能不全。纳入标准：(1)≥65岁；(2)纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)的心功能分级2～4级。同时选取性别、年龄、患病及用药情况与之相匹配的同期住院的非心力衰竭患者25例作为对照组。

1.2 方法

所有患者入院时记录一般情况、合并疾病及用药情况。

1.2.1 实验室检测 入院后取次日清晨空腹静脉血送检。检测项目包括白细胞、血红蛋白、血小板、血清肌酐、应用肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式计算的估测肾小球滤过率、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血清N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。

1.2.2 经胸超声心动图检查 包括M型、二维和多普勒，采用Vivid 7超声心动仪(GE medical systems，美国)。由同一名有经验的超声科医师检查，测量标准参考美国超声协会推荐[6]。

1.2.3 血清NEP检测 入院后取次日清晨空腹静脉血，离心后取上清，通过酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定(人NEP ELISA试剂盒，Hermes Criterion Eiotechnology Elixir公司，加拿大)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者一般情况

HFpEF组患者应用利尿剂比例显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组患者的年龄、性别分布、合并疾病及其他用药情况间差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 两组患者实验室指标及超声指标比较

与对照组相比，HFpEF组的NT-proBNP、血尿酸(uric acid，UA)、左房内径(left atrial diameter，LAD)及左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)均显著增加，而血清NEP水平显著降低，差异均具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 HFpEF的危险因素分析

以有无HFpEF为因变量，以NEP、NT-proBNP、LVEDD、LAD和UA为自变量代入回归方程，经过调整混杂变量，仅NT-proBNP是HFpEF的独立预测因子(表3)。

表1 基线资料比较

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARBs: angiotensin receptor blockers; CCBs: calcium channel blockers

表2 HFpEF组与对照组的实验室指标及超声心动图参数

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction

2.4 NEP与NT-proBNP、LVEF和NYHA分级的相关性分析

分别对NEP与NT-proBNP、LVEF及NYHA分级进行相关分析，结果提示NEP与NT-proBNP、NYHA分级及超声心动指标均不具有相关性，差异均无统计学意义(P>0.05；表4)。

表3 HFpEF危险因素的logistic回归分析

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NEP: neprilysin; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; UA: uric acid; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter

NEP: neprilysin; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter

3 讨 论

冠状动脉疾病、心房颤动、肾功能不全、糖尿病等均可能影响HFpEF的发生发展[7,8]，而且HFpEF随着年龄增长，发病率逐渐增加；已有小样本研究表明，老年患者中，冠心病、高血压及慢性阻塞性肺疾病与HFpEF相关[9]。因此本研究纳入的对照组为年龄、性别及基础疾病与HFpEF组相匹配的同期住院的非心力衰竭患者，有利于在基线情况较为一致以及已知危险因素可控的情况下，比较HFpEF与非心力衰竭患者血清NEP的差异，减轻混淆因素对HFpEF的影响。

HFpEF是由于舒张功能和收缩功能共同异常导致的活动耐力下降的一组临床综合征。舒张功能不全是HFpEF的重要组成部分，利尿钠肽在液体平衡中发挥重要作用，具有使左室伸展、血管舒张、尿钠排泄和心肌松弛等作用，能够减轻舒张功能不全。NEP可催化多种血管扩张肽类的降解，包括尿钠肽、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、P物质、肾上腺髓质素和内皮素-1[10]。

本研究发现，HFpEF患者中NT-proBNP水平显著增高，而NEP水平显著降低，且与对照组相比，HFpEF组存在舒张功能不全，结合上述因子水平的差异，提示HFpEF患者的利尿钠肽活性增加。可能原因在于：(1)NEP的生成减少，可导致利尿钠肽的降解减少，即NEP水平降低是心力衰竭发展过程的一个保护性因素；(2)心力衰竭状态下，NEP的产生受到抑制，即NEP水平降低是心力衰竭病理生理发展过程的一种反馈；(3)NEP生成减少，导致对血管紧张素的降解减少，从而加重了舒张功能不全及心力衰竭。另需说明的是，NEP广泛表达于人体的肾脏、肺、内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、脂肪细胞以及脑部等多个部位，血清NEP水平不能反映体内全部的NEP的含量和活性。

本研究结果表明，NEP与NT-proBNP、NYHA分级及超声心动指标均不具有相关性，差异均无统计学意义(P>0.05)。NEP对不同利尿钠肽的催化活性是不同的。NEP可以直接作用于脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)，而并不直接作用于NT-proBNP，因此可解释血清NEP与NT-proBNP缺少直接的相关性[11]。首个针对较大规模人群进行循环中NEP测量的观察性研究表明[12]，NEP与年龄具有弱、但是显著的相关性(r=0.16，P<0.001)，而与NT-proBNP、LVEF和NYHA分级无相关性。

有文献报道[12]，入选患者的中位NEP为0.642 ng/ml，而本研究结果显示，HFpEF组的NEP为(0.82±0.33)ng/ml，略高于既往研究。其原因在于：(1)研究对象不同，文献中入选者为射血分数减少心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，本研究为HFpEF患者，HFrEF与HFpEF的病生理机制有较大的差异，后者主要存在左室松弛受损以及左房功能受损[13,14]，而HFrEF以左室收缩功能下降为突出特点，因此这两种心力衰竭中NEP的变化水平及反馈调节机制均有可能不同；(2)年龄不同，本研究平均年龄近80岁，显著高于文献入选者的平均年龄66岁；(3)本研究中血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARBs)及β受体阻滞剂等药物治疗的比例偏低，与入选人群的高龄化、合并疾病多、可能存在用药禁忌有关，因此可能由于对血管紧张素的抑制不充分，促使NEP生成增加而发挥降解血管紧张素的作用，故其水平略高于既往研究。

本研究结果显示，在控制已知危险因素的情况下，NT-proBNP为HFpEF的独立预测因子。NT-proBNP为反映心室功能不良的灵敏指标，在心力衰竭诊断及预后评估中具有重要作用，是终点事件重要的预测因子[15,16]。

本研究是一项小样本量的观察性研究，结果表明，尽管老年慢性HFpEF患者血清NEP显著低于非心力衰竭患者，但NEP与NT-proBNP并无相关性，也并非HFpEF的独立预测因子，提示临床评价HFpEF的发病风险时，应继续关注已知的危险因素如高血压、心房颤动、糖尿病以及NT-proBNP水平等，而NEP对老年HFpEF的影响有限，缺少预测价值。

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