不同剂量阿托伐他汀治疗接受支架植入老年冠心病患者的疗效研究

陈劲松，邓节喜，阮发晖，林庚海，吴轲，庄金龙，戴增欢，曾丁邻，戴泽龙，陈华

(解放军第175医院·厦门大学附属东南医院心内科，漳州 363000)

按照目前的指南，高危动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者，尤其是接受冠状动脉支架植入的患者，应该长期服用他汀[1]。关于他汀类药物的使用剂量，虽然大量循证医学证据显示，高剂量或者强化剂量他汀治疗能带来更多的益处，但也有很多研究对高剂量他汀治疗的安全性及必要性提出了质疑[2]。目前，国内广泛应用阿托伐他汀的治疗剂量为40 mg，但该剂量对于老年冠心病患者是否合适尚存在疑问。为回答上述疑问，我们进行了单中心的初步研究，采取序贯剂量的方法来观察普通剂量的阿托伐他汀长期治疗对老年冠心病患者置入支架后的中远期影响，结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2014年7月至2015年4月在解放军第175医院心内科首次接受支架植入的老年冠心病患者237例。纳入标准：(1)≥60岁；(2)预期寿命≥12个月；(3)可遵医嘱完成至少12个月随访；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)结缔组织疾病；(2)恶性肿瘤；(3)老年痴呆；(4)活动性肝病；(5)其他可能导致依从性差的疾病。随机分为两组：强化剂量治疗组(n=119)和序贯剂量治疗组(n=118)。按纳入顺序赋予序号，单号归至强化剂量治疗组，双号归至序贯剂量治疗组。本研究经解放军第175医院伦理委员会审核批准(13Y011)。

1.2 方法

所有患者支架植入术均在我院导管室进行，采用标准技术经桡动脉或股动脉穿刺。术前嚼服300 mg 阿司匹林(拜耳)及300 mg氯吡格雷(赛诺菲)，术后口服阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)至少1年。围术期如使用血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，则按50～70 IU/kg 静脉给予肝素，使活化凝血时间>200 s；如未使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，则按60～100 IU/kg 静脉给予肝素，使活化凝血时间达到250～350 s。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的使用由术者决定，使用方法为替罗非班10 μg/kg弹丸式给药，续之以0.15 μg/(kg·min)静脉给药。

强化剂量治疗组自术前即开始服用阿托伐他汀40 mg，1次/d，共12个月；序贯剂量治疗组在围术期服用阿托伐他汀40 mg，1次/d，1个月后改为20 mg，1次/d，再服用11个月。术后1个月时复查肝肾功能、血脂、血糖等指标。术后随访12个月，并在12个月时复查血脂、心脏超声、冠状动脉造影，记录随访期间的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者一般资料和冠状动脉造影数据方面的差异均无统计学意义(P>0.05；表1)，具有较好的可比性。

表1 两组患者基线资料比较

GFR: glomerular filtration rate; PAD: peripheral artery disease; BMI: body mass index; HR: heart rate; ACEI: angiotensin convert enzyme inhibitor

2.2 两组患者随访期间各指标的比较

随访期间两组无1例发生肝酶异常、肌痛或新发糖尿病等不良反应。两组患者随访1个月及12个月复查的收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和甘油三酯(triglycerides，TG)均显著低于基线水平(P<0.05)。12个月随访时，与序贯剂量治疗组相比，强化剂量治疗组患者的LDL-C和TG均显著降低，而射血分数显著增加，差异均具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3两组患者随访12个月时冠状动脉造影结果及MACEs发生情况比较

随访12个月时复查冠状动脉造影，结果显示，两组患者再狭窄、内膜增生和新生动脉粥样硬化病变的检出率以及患者晚期管腔丢失情况差异均无统计学意义(P>0.05)。随访期间，两组患者均无死亡发生，MACEs发生情况差异均无统计学意义(P>0.05；表3)。

表2 两组患者随访期间各指标的比较

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; GLU: glucose; HbAlc: glycosylated hemoglobin; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TG: triglycerides; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; CK: creatinine kinase; EF: ejection fraction. 1 mmHg=0.133 kPa. Compared with baseline,*P<0.05; compared with 1 month,#P<0.05; compared with intensive dose group,△P<0.05

表3 两组患者随访12个月时冠状动脉造影结果及MACEs发生情况比较

MACEs: major adverse cardiovascular events; MI: myocardial infarction

3 讨 论

近几年循证医学不断提出支持高危冠心病患者的强化他汀治疗，尤其是对支架植入的患者，多数指南推荐40～80 mg的阿托伐他汀治疗(或同等强度的其他他汀)。但这些研究大部分没有纳入亚洲人，尤其是中国人。国内CHILLAS研究证明[3]，常规剂量的他汀(阿托伐他汀10 mg)对中国人同样安全有效。我们的研究在遵循最新指南并参考相关进展的基础上，对比了序贯剂量与强化剂量的治疗差异，共随访12个月，结果发现序贯剂量方案与强化方案具有相同的远期疗效，但明显降低了因他汀而支出的医疗费用。

随访12个月时复查血脂提示，序贯剂量治疗组患者LDL-C水平虽然高于强化剂量治疗组(P<0.05)，但这种差异并未使前者12个月随访期间的MACEs增加，提示序贯剂量方案一样可以降低接受支架植入术老年冠心病患者的LDL-C。而CHILLAS研究则发现，10 mg的阿托伐他汀或等量的其他他汀也可以使LDL-C水平降至2.15 mmol/L，与本研究的结果略不相同，其原因可能是研究人群及样本量不同[4]。但从LDL-C水平看，10～20 mg的阿托伐他汀可能足以使大多数中国患者达标[5]。再者，从减缓斑块进展及改善支架术后靶病变的角度看，本研究12个月随访时冠状动脉造影复查显示，序贯剂量治疗组支架内再狭窄、内膜增生、新生病变、晚期管腔丢失等重要预后指标，均不劣于强化剂量治疗组，说明普通剂量的阿托伐他汀可以有效预防斑块进展、减少支架失败的发生。本研究随访12个月结果显示，序贯剂量治疗组患者MACEs的发生情况并没有较强化剂量治疗组增加，而心脏超声也显示两组患者心脏射血功能间差异无统计学意义。可见，普通剂量与强化剂量的阿托伐他汀都有相同的效果。

对于老年人使用他汀类药物的剂量，目前有多个研究进行了观察探讨。TNT研究中[6]，高剂量阿托伐他汀(80 mg)可能进一步降低MACEs发生率，但风险明显增高；IDEAL研究也发现[7]，该剂量(80 mg)的阿托伐他汀与20～40 mg的辛伐他汀相比，并未进一步降低冠状动脉事件的发生率，而风险也明显升高；SAGE研究及MIRACL研究也得到类似的结果[8,9]。因此，指南推荐老年冠心病患者采用中等强度的他汀治疗，同时必须严密监测风险[10,11]。另外，孙津津等[12]的研究结果表明，随访6个月，序贯剂量与强化剂量比较均安全有效，与本研究结果类似。我们知道，服用过多种类药物是导致患者依从性不佳的重要原因，部分患者会自行停用部分药物，造成不良事件发生[13]，因此，优化药物治疗、减少服药数量，对提高依从性及改善预后有重要意义。

目前，国内有很多专家认为，由于国外的临床研究对象主要是欧美人群，其与亚洲人，尤其是中国人存在明显的差异，主要包括遗传学差异、体质量差异，这些原因都有可能造成药物最佳剂量的不同。值得高兴的是，近几年以中国人为主要研究对象的大型临床试验越来越多，在不久的将来会有更多关于国人使用他汀类药物的证据。另外一个应当注意的问题是，本研究及其他研究目前使用的主要药物仍然是进口的原研药，其结果能否推广到国产仿制药以及是否应该进行国产仿制药的相关临床研究仍有待于探讨。本研究的局限性主要包括样本量相对较小、随访时间相对较短等。我们期待多中心的相关研究得以陆续开展，并建立长期随访，从而获得更为准确的研究结果。

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