垂体后叶素治疗肠源性脓毒性休克的临床研究

田李均，王芳，黄晓英，张素燕，孙维维，王亚东，任轲，韩旭东

(南通市第三人民医院重症医学科，南通 226006)

急性感染性腹泻在临床很常见[1]，普通成年患者往往病程短且具有自限性，就诊目的在于缓解不适，预后好。但老年患者特别是既往有长期慢性便秘或肠梗阻病史者，食用不洁食物后，可出现严重内环境紊乱和毒血症，患者头昏、乏力却无腹痛和腹泻等典型感染性腹泻表现，临床往往表现为脓毒性休克。对于这类肠源性脓毒性休克患者，治疗方法并无特异性，多按照脓毒症治疗指南用药，指南中推荐去甲肾上腺素(norepinephrine)可作为血管活性药物的一线选择，同时为提高平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)或减少去甲肾上腺素的用量，可加用血管加压素[2，3]。垂体后叶素(pituitrin)作为血管加压素和催产素的混合制剂，常用于治疗上消化道出血和中枢性尿崩症等。近年研究人员发现垂体后叶素可改善脓毒性休克患者血流动力学指标，甚至降低部分患者28 d病死率[4-6]。但不少患者使用垂体后叶素后会出现腹泻[6]，肠道蠕动增加使得大量肠内容物短期内排出体外，从而达到“引流感染灶”目的，不仅显著减少肠道毒素的吸收，还可明显降低腹腔压力，增加回心血量，进而改善病情。本研究探讨了垂体后叶素治疗肠源性脓毒性休克患者的临床疗效，并与去甲肾上腺素进行比较，倡导治疗肠源性脓毒性休克患者可优先选择垂体后叶素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013年6月至2017年3月期间南通市第三人民医院重症医学科连续收治的肠源性脓毒性休克患者64例，随机数字表法分为常规组和垂体后叶素组。常规组30例，其中男性20例，女性10例，年龄(78.3±9.7)岁。垂体后叶素组34例，其中男性26例，女性8例，年龄(75.2±10.2)岁。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)符合2012年国际脓毒性休克诊断标准[2]；(3)反复腹泻或严重腹胀，但找不到明确的原发感染灶。排除标准：(1)入科24 h内死亡者；(2)有不可逆终末期疾病者；(3)有明确的胃肠道外感染灶患者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

根据2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南[2]实施救治，给予液体复苏、抗感染、营养支持和对症治疗等。针对肠源性感染给予口服庆大霉素8万～16万U，3次/d；制霉菌素50万～100万U，3次/d。常规组使用去甲肾上腺素3 mg以生理盐水配制成50 ml溶液，单独经深静脉导管泵入。根据患者血压水平调节去甲肾上腺素用量，维持MAP>65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。垂体后叶素组在上述治疗基础上加用垂体后叶素，垂体后叶素24 U以生理盐水配制成48 ml溶液，以0.5～2.0 U/h速度经深静脉导管泵入。

1.3 监测指标和评分

记录患者入科时及治疗24 h后的心率(heart rate，HR)、MAP、腹内压(intra-abdominal pressure，IAP)以及去甲肾上腺素用量，并记录上述两个时间点的白细胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)、乳酸(lactic acid，Lac)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、氧合指数(oxigenation index，OI)、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)评分和序贯器官衰竭估计评分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)。

1.4 终点指标

终点指标为28 d病死率，即28 d内死亡人数占入组患者人数的比例。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后指标比较

两组患者治疗前HR、MAP、IAP、WBC、PLT、Lac、TBIL、SCr、FBG、OI、去甲肾上腺素用量、APACHE Ⅱ评分及SOFA评分等差异无统计学意义(P>0.05)。相比治疗前，治疗24 h后常规治疗组HR及去甲肾上腺素用量增加，WBC、FBG及SOFA评分下降，垂体后叶素组HR、IAP、WBC、FBG、Lac、去甲肾上腺素用量及SOFA评分下降，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗24 h后，垂体后叶素组的HR、IAP、Lac及去甲肾上腺素用量低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)；OI也改善，但差异无统计学意义(P=0.066；表1)。

2.2 终点指标比较

常规组28 d病死率为46.67%(14/30)，垂体后叶素组28 d病死率为35.29%(12/34)，差异无统计学意义(P=0.355)。

3 讨 论

正常情况下，肠道存在大量微生物，其中益生菌的优势丰度可有效屏蔽有害菌及其产物，条件致病菌在营养充足时其毒素基因也不表达，称之为“群体感应”。当某种条件致病菌密度达到一定临界丰度时，或肠道缺血、低氧以及肠黏膜上皮细胞损伤时可刺激条件致病菌表达毒素基因，分泌毒素导致肠道通透性增加，从而形成不依赖于细菌移位的肠源性脓毒症[7]。去除肠道内容物可降低肠道微生物丰度，减轻肠道扩张度，从而降低肠道通透性。

垂体后叶素具有促肠道动力作用，可促进患者排泄肠道内容物，减轻肠道病原菌和内毒素负荷，减少细菌和内毒素移位。本研究发现垂体后叶素组患者加用垂体后叶素后，即排出大量肠内容物，结合无其他部位感染征象，可为临床诊断提供线索。另外，垂体后叶素组患者的IAP明显低于常规治疗组，正是由于IAP下降，胸腔容积增加，肺顺应性改善，进而可以改善患者OI。

肠源性脓毒性休克患者联合使用垂体后叶素，不仅可显著减少去甲肾上腺素用量，减慢心率，还可抑制炎症反应。因为垂体后叶素所含的催产素可兴奋迷走神经[8]，迷走神经兴奋后可释放乙酰胆碱，乙酰胆碱与巨噬细胞上的受体结合，抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6释放[9]。此外，老年感染性腹泻患者不能仅着眼于止泻，因使用抑制肠道动力药物可导致含有大量致病微生物和毒素的肠道内容物滞留，大量体液丢失在肠腔，致病情急剧恶化，此类患者应慎用止泻药物。

表1 两组患者治疗前后指标比较

HR: heart rate; MAP: mean arterial pressure; IAP: intra-abdominal pressure; WBC: white blood cell; PLT: platelet; Lac: lactic acid; TBIL: total bilirubin; SCr: serum creatinine; FBG: fasting blood glucose; OI: oxygenation index; APACHE Ⅱ: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment. 1 mmHg=0.133 kPa. OI=PaO2/FiO2.(PaO2: partial pressure of oxygen; FiO2: fraction of inspired oxygen). Compared with before treatment,*P<0.05; compared with routine treatment group,#P<0.05

垂体后叶素可收缩冠状血管，因此，冠状动脉病变的患者理论上应慎用。本研究患者平均年龄超过75岁，但是3例在使用2 U/h垂体后叶素后感胸闷，查心电图未见明显异常，减量后胸闷症状缓解。方放等[10]研究结果表明，特利加压素(血管加压素的合成类似物)治疗超高龄(≥80岁)感染性休克患者取得较好疗效的同时亦未出现相关不良并发症。因此，小剂量的垂体后叶素及其类似物治疗老年脓毒性休克患者极少引起临床不良反应及并发症的发生。

本研究亦存在一些不足。目前肠源性脓毒性休克诊断标准尚不明确，临床症状不典型，病原微生物培养阳性率低，因此入组患者会存在一定选择性的偏倚。总之，加用垂体后叶素作为血管活性药物不仅能抗休克，而且可刺激迷走神经，通畅肠道，起充分引流感染灶效应，具有一箭双雕效果。我们期待多中心、大样本的研究来验证垂体后叶素能否降低肠源性脓毒性休克的病死率，并进一步对其机制深入探讨。

【参考文献】

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