急性冠脉综合征动脉易损斑块的研究进展

陶晓瑜，崔燕，谢春毅

（上海中医药大学附属上海市中西医结合医院心内科，上海 200082）

急性冠脉综合征动脉易损斑块的研究进展

陶晓瑜，崔燕，谢春毅

（上海中医药大学附属上海市中西医结合医院心内科，上海 200082）

现代研究发现，斑块易损破裂而致血栓的形成是导致急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的重要原因。斑块易损性是预测ACS发病发展及预后的重要标志。现已发现许多危险因素与斑块易损性有关，实施早期诊断和有效干预，可减少急性心血管事件的发生。本文就有关于动脉斑块易损的危险因素、早期诊断及干预措施的研究进展作综述如下。

急性冠脉综合征；斑块易损性；危险因素；干预措施

冠状动脉粥样硬化斑块的形成是急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）发病的病理基础，我们将那些容易破裂导致急性心血管事件的归于“易损斑块”，其病理特征主要有薄纤维帽、大脂质核心、炎性细胞浸润、血小板聚集、钙化结节、血管正性重构等。易损斑块的破裂或糜烂导致血栓的形成，是ACS发病的主要原因。所以稳定斑块，减少危险因素，早期干预治疗，是减少急性冠脉综合征发病的重要措施。

1 易损斑块的危险因素

现大量研究证明，动脉粥样硬化斑块易损性与免疫炎症反应、血管内皮功能损伤、内质网应激、血管新生及其他因素如脂质代谢异常、基质降解及血栓形成等均有密切关系。

1.1 免疫炎症反应 免疫炎症反应在ACS易损斑块的动态演变过程中起重要作用，许多炎症因子和炎症细胞的存在与斑块易损性增加、血栓形成有密切关系[1]。易损斑块中活化的巨噬细胞可促使人白细胞DR抗原（HLA-DR）等有关组织相溶性抗原的表达，炎症细胞浸润，形成薄纤维帽。研究发现，ACS患者的动脉斑块中多有炎症细胞，且斑块外周的中性粒细胞的凋亡速度比正常要延迟[2]，说明斑块易损性与血清炎症反应有相关关系。

除了常见的C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、髓过氧化物酶（MPO）、半乳糖凝集素-3（Galection-3）等炎症因子促使炎症细胞的黏附、浸润，参与斑块的炎症反应外，研究发现一些组织细胞因子亦参与炎症反应，如：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）诱导单核细胞成为巨噬细胞,并形成泡沫细胞，积聚成脂质核心，最终形成脂纹病变[3]；可溶性CD40和CD40L（sCD40和sCD40L）主要参与炎症细胞间的信息传递，激活基质金属蛋白酶等活性物质使纤维帽变薄，造成斑块破裂[4]。

1.2 血管内皮功能障碍 多数人认为氧化应激和某些细胞刺激因子增多是造成血管内皮细胞损伤的主要原因。氧化应激通过促类淀粉样蛋白β的释放，产生氧自由基以损伤内皮细胞[5]。血管内皮功能障碍，致黏附因子的异常表达，血管壁通透性增加，增加斑块不稳定性。

与血管内皮功能相关的标志物主要有：（1）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过结合受体使血管收缩、纤维化，并促使细胞凋亡，参与氧化应激和炎症反应，进而损伤血管[6-7]。有动物研究发现[8]，神经节蛋白-1（NRG-1）可改善急性心肌损伤及慢性心力衰竭，增强动物的心脏功能。而对于NRG-1蛋白相对表达量，AngⅡ处理组（0.11±0.01）pg/mL与空白对照组（0.26±0.02）pg/mL相比，AngII能明显下调NRG-1的表达[9]。机体的NRG-1处于低水平状态，易导致内皮细胞的凋亡，而影响斑块的稳定性；（2）基质金属蛋白酶（MMP）主要降解斑块内细胞外基质，使斑块纤维帽变薄，造成易损斑块。有研究发现，在斑块内某些炎症因子（如IL-β、CD40L等）的刺激作用下，MMP-8合成分泌增多，促进AngII的分泌，增加单核细胞的黏附性，使动脉硬化斑块的进一步形成发展[10-11]。还有研究发现[12]，在人体动脉硬化斑块的新生血管上，有MMP-8的表达，说明MMP-8能促使内皮细胞的血管新生，造成内皮功能紊乱。目前有研究证明，MMP-9可以通过介导斑块纤维帽中细胞外基质的合成，降解胶原蛋白和弹力蛋白等，使血管内皮通透性增加，造成斑块的不稳定，甚至破裂；但其对斑块进展的预测评估意义还有待于进一步临床研究明确[13-14]。（3）氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可促进单核（或巨噬）细胞变为泡沫细胞，使局部斑块炎症浸润，稳定性降低。凝集样氧化型低密度脂蛋白受体1（LOX-1）是表达于内皮细胞的主要抗体，可与ox-LDL或其他刺激因子如CRP、热休克蛋白等结合[15]。LOX-1与ox-LDL结合，提高了黏附因子-1和单核细胞趋化蛋白-1等的表达水平，使单核细胞与内皮细胞结合、迁移[16]，而影响斑块的稳定性。

1.3 内质网应激 越来越多的研究证明，内质网应激的复杂通路也参与了动脉斑块的形成及发展。内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）作为多种应激的共同通路，本身是机体的一种自我保护机制，但如果过度持续应激，则会致非折叠蛋白增多蓄积，进而引发促凋亡机制，导致细胞凋亡[17]。

细胞凋亡也是影响斑块易损性的主要原因。血管内皮细胞的凋亡是动脉粥样硬化形成的早期基础。有研究发现[18]，在动脉硬化的内皮细胞中存在部分非折叠蛋白通路的激活，证明内质网应激可能参与内皮细胞的凋亡。血管平滑肌细胞的凋亡能促使细胞炎症因子的释放，增加炎症反应和脂核类物质，促使巨噬细胞的浸润[19]。若细胞外基质分泌减少，血管平滑肌细胞凋亡，斑块纤维帽破损，则AS斑块更易破裂和脱落[20]。巨噬细胞可产生泡沫细胞，聚集于斑块中参与斑块的形成与破裂[21]。其中的M1型巨噬细胞会引起内质网应激，使细胞凋亡增多，形成坏死核心[22]，导致斑块不稳定。

1.4 血管新生 血管新生最开始是用于对缺血性心脏病的治疗和研究，但近几年研究发现，斑块内血管新生与斑块的易损性有相关关系[23]。有证实血管新生对斑块易损性具有“两面性”：一面是斑块血管新生可调节斑块内供氧平衡，减少低氧环境下的细胞凋亡，有利于斑块的稳定[24]；另一面则是因为新生血管的不成熟，会导致血管内红细胞、炎症细胞、脂质物质等渗出到斑块内，加速斑块内出血、炎症反应等；同时新生血管的脆性较大，容易破裂导致血管狭窄和阻塞，最终致使斑块不稳定性增加[25-26]。目前，临床上从血管新生入手治疗ACS患者的动脉硬化斑块还处于初级阶段，因其特殊的“两面性”，对治疗后疾病的进一步发展及变化还有待进一步研究。

2 易损斑块的早期检测

鉴于急性心血管事件发病急、病情重且大部分不能提前预知，对易损斑块及早检测识别并进行干预，对急性心血管事件的发生及预后评估有重要意义。现临床上多用血清生化标志物和影像学检查作检测。

2.1 血清学标志物 除了常见的炎症标志物（如hs-CRP、IL-6、ox-LDL、MCP-1、MMPs等）之外，还有一些新兴的血清标志物，如淀粉样蛋白A（SAA）、同型半胱氨酸（Hcy）等，对斑块易损性的检测及预后评估有临床意义。红细胞分布宽度（RDW）被认为是炎症标志物之一，Ma[27]等人发现RDW水平的高低与冠脉粥样硬化病变的程度有密切的正相关关系，冠脉病变严重程度越高，RDW水平也越高；也有人研究认为[28]，糖化血红蛋白（HbA1c）水平与ACS斑块易损性有关，HbA1c水平可能作为独立预测斑块易损性的指标之一，但目前对其影响机制尚未完全明确，还需进一步研究。新近研究证实，血清妊娠相关蛋白A（PAPP-A）与动脉硬化斑块易损性密切相关，其真正的作用机制尚未明确，但可作为检测斑块易损性的血清标志物之一[29]。胱抑素C可以抑制细胞外蛋白酶，有研究发现[30]，对PCI术后的稳定型心绞痛患者随访，死亡率较高的患者在术后4小时内血清胱抑素C显著升高，而尿液中胱抑素C升高，与心血管急性不良事件的发生风险增加亦相关[31]，其可能为斑块易损性的预后及干预提供新靶点[32]。

2.2 影像学检测 现临床上对易损斑块进行的检测除了光学相干成像技术（OCT）、近红外光谱法（NIRS）、近红外荧光法（NIRF）等之外，主要还有：（1）核磁共振成像检测（MRI）对软组织有高分辨率，可准确检测斑块构成（如纤维帽、钙化结节等）。有研究证明[33]用颈动脉MRI来检测评估动脉硬化情况，对减少急性心血管事件的发生及预后评估有重要意义。（2）计算机断层扫描（CT）检测斑块中的纤维钙化结果，与IVUS的检测结果有一定的相关性[34]。但其对软组织的分辨率较差，而正电子发射扫描（PET）对有炎症反应的斑块有更高的灵敏性。现临床上已有CT扫描与PET扫描相结合，能更准确地检测并定位易损斑块的具体情况。（3）新近研究[35]用分子探针99Tcm-Duramycin来检测动脉粥样硬化（AS）动物模型活体中斑块的SPECT/CT显像，无创检测到易损斑块中的凋亡细胞，从而帮助评估易损斑块的稳定性。（4）虚拟组织学血管内超声（VH-IVUS）是近几年新兴的检测并分析斑块的技术[36]，它较IVUS相比可以识别斑块中各组织成分，包括血管外模结构及血管的重构性改变，但有分辨率上的局限；而OCT的分辨率较高，可达10～20μm[37]，二者结合对易损斑块的识别及准确检测有重要意义。

3 易损斑块的早期干预

动脉粥样硬化斑块的形成及破损是个慢性的动态过程，对易损斑块进行早期检测的同时，还应积极干预治疗，包括药物干预和介入治疗。

3.1 药物干预 （1）临床上对斑块进行早期干预的药物主要有他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂和抗血小板药等。许多临床研究证实，这些药物皆具有稳定斑块、减少急性心血管事件发生的作用。还有一些药物可稳定斑块，但缺乏临床证明其能减少ACS等急性事件的发生，如：抗氧化剂、基质金属蛋白酶抑制剂以及过氧化物增生活化受体激动剂等。若实际应用，还有待于进一步做临床研究。（2）随着生物-心理-社会医学模式的不断发展，许多人重视急性ACS的发作与心理变化的关系。焦虑、抑郁等负面情绪可激活体内交感神经系统及内分泌系统，使神经系统亢奋和内皮素-1（ET-1）水平增高，引起血管收缩、心肌缺血、代谢紊乱等，而影响斑块稳定性。张玉[38]对临床80例伴有焦虑抑郁的冠心病患者进行调查得出：健康教育联合心理疏导治疗可明显改善患者的自主神经功能紊乱，降低交感神经张力，改善冠心病预后。徐叶凡[39]等研究发现，在常规治疗时加用氟哌噻吨美利曲辛片，可改善患者的焦虑抑郁状态，减少心绞痛的发作次数、持续时间，并减少心肌耗氧量。

3.2 介入治疗 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前短期内稳定斑块的重要手段，可有效改善冠状动脉血流，减少急性心血管事件的发生；但PCI还不能从根本上切断冠脉粥样斑块的形成过程。

4 讨论

易损斑块是ACS等急性心血管事件发生发展的病理性基础，其复杂的形成原因及其稳定性受到各种危险因素的影响，许多新生的危险因素干预机制尚未明了，使得临床上对于斑块的有效治疗仍存在一定的难度。目前临床上通过检测血清学标志物并结合影像学检查，对易损斑块作早期发现和干预治疗，但仍无最佳的检测技术可准确独立地检测斑块的具体情况。进一步研究危险因素对斑块易损性干预的机制，并寻求有效简便的检测手段，探索出安全、有效的早期干预治疗措施，仍是目前防治ACS等急性心血管事件需重点解决的问题。

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Advance in the study of vulnerable atherosclerotic plaques in patients with acute coronary syndrome

Tao Xiao-yu,Cui Yan,Xie Chun-yi
（Shanghai TCM-integrated hospital,Shanghai university of TCM,Shanghai,200082,China）

Modern research found that the thrombosis which is caused by vulnerable plaque’s rupture,is an important factor for the onset ofacute coronary syndrome（ACS）.Plaque’s vulnerability is an important marker to predict the development and prognosis of ACS.It has been found that there are many risk factors related to the vulnerability of plaque,it can reduce the incidence of acute cardiovascular events by early diagnosis and implementation of effective intervention.In this paper,the influencing factors,early diagnosis and intervention measures of artery plaque’s vulnerability were reviewed.

Acute coronary syndrome(ACS)；Plaque vulnerability；Intervention measures.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.091