浅析匹伐他汀钙对降低低密度脂蛋白的作用

张欣

清远市技师学院，广东清远 511517

血浆中低密度脂蛋白(LDL)是运输内源性胆固醇的主要载体，他和细胞膜上的受体（LDL-R)结合降解转化。当LDL-R出现功能障碍时就会使血浆中的LDL-C的清除能力降低，其浓度将会升高，它会沉积在心脑等部位的动脉血管内壁，使得动脉逐渐产生粥样硬化性斑块。医学研究证实，LDL及其所携带的胆固醇（LDL-C）偏高常会引起冠心病等心脑血管疾病。LDL中的ApoB100被LDL-R识别后固定在细胞膜的陷窝中后形成内吞泡，在H+-ATPase作用下，LDL和LDL-R分离与溶酶体结合后再酶水解成为胆固醇，也可以由ACAT作用酯化存储。所以血浆中65%～70%的LDL经过LDL-R消耗清除，剩下部分基本由周围组织异化。当LDL-R缺陷时，就会造成LDL-C的浓度偏高。另外颗粒较小的LDL在进入皮下组织后，被氧化成氧化修饰型低密度脂蛋白（Ox-LDL-C）。

1 匹伐他汀钙

匹伐他汀的化学名称：(+)-双 {(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}钙。分子式：C50H46CaF2N2O8分子量：880.98Da。

匹伐他汀钙口服后主要在小肠内吸收，其主要存在于肝脏、肾、心脏组织等。在体内通过环化为内酯体，侧链的β氧化，喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢。它不通过CYP3A4代谢，很少部分经过CYP2C9代谢，在肝脏中90%以上是经过有机阴离子转运多肽2(OATP2)进行的。代谢途径包括：内酯化、侧链β氧化、氮萘环的羟基化作用及喹啉环水解等。匹伐他汀主要以原有形态形式存在，少量的代谢物主要为匹伐他汀内酯。匹伐他汀的代谢物均通过胆汁进入小肠，大部分通过消化道排出体外，部分可被重吸收，从尿中排泄的不足2%。

2 匹伐他汀的作用机制

2.1 药理分析

HMG-CoA还原酶是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶。HMG-CoA还原酶到甲羟戊酸(MVA)的过程是HMGR的根本，所以可以认为HMGR是MVA过程中的第一个限速酶。能限制肝细胞合成胆固醇的速度，所以有效的控制该酶可控制固醇合成达到降脂的目的。而从化学结构可知，其中活性最强的是4-氟苯基，而中央喹琳环的6,7,8位取代基和2-位烷基侧链相比，2-位烷基侧链的影响较大。所以匹伐他汀钙有3个特点：①HMG-CoA还原酶可通过4-氟苯基和环丙基取代常用的异丙基来抑制合成 （豚鼠实验验证）。②匹伐他汀钙在人体肝脏内以原始形态存在时抑制干细胞HepG2合成胆固醇（豚鼠实验验证）。③HMG-CoA还原酶受到抑制后导致LDL-R密度增大。匹伐他汀钙超低含量(1 μm)下能促使LDL-R中的mRNA产生，当LDL-R增多后就会和更多的LDL结合，从而达到清除和降低LDL的目的。

2.2 药代动力学分析

从国外数据来看单次给药空腹和饭后比较，重复给药第一天和最后一天比较都有Tmax延迟和Cma下降的特点，餐前和餐后单次给药的AUC无明显差异，而持续给药的第一天和最后一天比较AUC略有些升高。而对于国内的针对中国人的该方面的研究数据表明，该药代动力数据和国外数据基本相同。

3 临床研究数据

日本数据：针对264例高胆固醇血症患者应用匹伐他汀治疗的剂量探索研究，治疗12周，结果显示每日 1、2 mg和 4 mg分别降低 LDL-C达 34%、42%和47%。韩国数据：针对95例高胆固醇血症患者中，2 mg降低LDL-C达38%。欧洲数据：针对821例高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的临床研究中，2 mg和4 mg降低LDL-C分别达到38%和45%。

4 结论

通过该研究分析及相关数据了解到，匹伐他汀钙能有效的抑制HMG-CoA还原酶的合成，达到阻碍和降低胆固醇合成的目的。在代谢过程中了解到匹伐他汀主要存在于肝脏，在肝脏内能促进肝脏合成LDL-R，使LDL的分解代谢因为受体增多而加快，还可减少VLDL合成，使VLDL转化成LDL减少，从而降低血浆中的LDL和LDL－C。从临床数据可了解到实际应用中匹伐他汀钙对LDL的降低有较好的效果，它属于干预性治疗，功能性缺陷导致的该类病情为能控制好低密度脂蛋白需要长期服用该产品，当达到低危时可酌情减少药量，但不能停。虽然该产品的安全性和耐受性很高，但长期服用时需要常规监控肝脏情况（转氨酶 ALT，AST 和 CK）。

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