线粒体转录因子A的调节和功能

2017-04-12 14:11宋银娟赵德明周向梅
动物医学进展 2017年11期
关键词:拷贝数磷酸化蛋白酶

宋银娟,廖 轶,赵德明,周向梅

(中国农业大学动物医学院,北京 100193)

线粒体转录因子A的调节和功能

宋银娟,廖 轶,赵德明,周向梅*

(中国农业大学动物医学院,北京 100193)

线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)是一种由核基因编码的高迁移率族蛋白,在细胞质内合成后与HSP60-70复合体结合转运至线粒体内发挥作用。TFAM可调控线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)的复制和转录,具有结合和缠绕mtDNA及解螺旋能力,与mtDNA拟核结构的形成、mtDNA的修复和维持mtDNA的稳定性密切相关。论文就TFAM的调控、TFAM与mtDNA相互作用、TFAM定向疗法以及对线粒体的保护作用等方面的相关研究进行了概述。

线粒体转录因子A;线粒体DNA;转录调控;线粒体功能; 定向疗法

线粒体是一种广泛存在于各类真核细胞中的细胞器,是细胞能量产生的核心。线粒体还参与钙离子稳态的调节、血红素和类固醇激素的生物合成以及细胞凋亡的发生。线粒体具有特殊的双膜结构,且内外膜所含脂质和蛋白质的比例不同。线粒体内膜表面积大,含有电子传递链(electron transport chain,ETC)复合物,可通过氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)过程产生ATP。据研究估计,线粒体正常结构和功能的维持需要1 500种蛋白质,而线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)仅能编码13种基本的氧化磷酸化亚基以及2个rRNA和22个tRNAs,其余超过99%的线粒体蛋白质都是由细胞核基因所编码的[1]。其中,线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)就是一种由细胞核基因编码的线粒体蛋白质。TFAM在mtDNA的转录、复制及拟核结构形成等方面的功能已经获得广泛的研究,然而TFAM保护线粒体免受氧化损伤的具体机制却一直没有获得确切的阐明。随着研究的深入,TFAM在疾病发生及治疗方面的作用必然会受到越来越多的关注。

1 TFAM的调节

1.1 TFAM的转运

TFAM(也称mtTFA)是一种在从细胞质转运至线粒体内发挥作用的调控因子,其转运至线粒体需要热休克蛋白(heat shock protein,HSP)形成的HSP60-70复合体。Lon蛋白酶是一种具有分子伴侣特性的ATP依赖型蛋白酶,可促进HSP60-70复合体的形成。在HSP60-70复合体中,Lon蛋白酶与HSP60组分结合,TFAM与HSP70结合。Lon蛋白酶与HSP60的结合可引起HSP70构象发生改变,从而使TFAM释放至线粒体内,调控线粒体转录活性与生物功能。然而,当Lon蛋白酶缺失时会引起HSP60转位,HSP60转位后与P53结合会增加蛋白质的降解和细胞凋亡信号的激活[2]。在阿霉素诱导的心力衰竭模型中发现过表达HSP70蛋白的转基因小鼠可通过抑制P53、Bax、caspase-3、caspase-9和PARP-1的激活,保护心肌免受损伤,同时也可减少细胞凋亡的发生[3]。有趣的是,Lon蛋白酶也曾被看作是心肌保护分子,而与HSP60结合后促进TFAM转移至线粒体可能是它发挥保护作用的途径之一。此外,Ciesielski G L等[4]发现Mdj1是一个HSP70与HSP40的协同伴侣分子,对于mtDNA功能的维护必不可少,Mdj1的缺失会导致mtDNA活性的降低,而过表达其J活性区域会恢复mtDNA的活性。目前,尚无研究论述Mdj1是否有助于TFAM与HSP70的结合。但Lon蛋白酶与HSP60结合可能会引起Mdj1 J亚基发生构象改变,进而引起TFAM的释放,增加线粒体的稳定性。

总的来说,TFAM由细胞核基因编码后,在HSP60-70复合物的帮助下从细胞质转运至线粒体。当线粒体受到外界一些应激因素(比如胞浆钙离子和活性氧的产生上调)刺激后,Lon蛋白酶表达上调,与HSP60结合引起HSP70构象发生改变,从而促进TFAM释放至线粒体,增加线粒体的稳定性。更重要的是,TFAM转运的缺失会导致线粒体活性丧失并最终导致细胞凋亡。

1.2 TFAM的作用区域

TFAM高度保守,人TFAM编码的蛋白相对分子量为25 ku。成熟小鼠和人的TFAM (mTFAM和hTFAM)有77%的相似和63%的完全相同并且等电点也相似。TFAM包含几个已经明确的区域,包括含45个氨基酸的N末端线粒体靶向序列(mitochondrial targeting sequence,MTS),之后为2个约80个氨基酸组成的HMG(高迁移率族蛋白)结构域,2个结构域之间被一短的连接区域分隔,第2个HMG结构域后为相对富含酸性氨基酸的C末端。TFAM的诱变分析表明,TFAM C末端尾部区域对于DNA的特异性识别很重要,并且对线粒体的转录激活也是必不可少的。值得一提的是,TFAM可以与非特异性mtDNA序列结合,诱导 mtDNA结构发生特异性改变,促进拟核的形成。

1.3 TFAM表观遗传学调控

TFAM的表观遗传学调控是线粒体生物合成的一个重要方面。TFAM的表达可由microRNA进行调控。miR-155-5p,miR-494可负调控TFAM的表达,miR-199a-3p也可通过抑制TFAM的表达减弱乳腺癌对顺铂的耐药性以及miR-214之所以作为一个潜在的癌症治疗靶点,也是由于它可以调控TFAM的表达[5-6]。因此,通过microRNA的调控可以平衡TFAM的表达,这对于某些疾病的治疗很重要。

TFAM表观遗传学调控也可通过启动子区域的甲基化实现。TFAM特定启动子区域的甲基化会降低TFAM蛋白的表达,比如硫化氢(H2S)可通过减少DNA甲基转移酶3a(DNA methyltransferases 3a,DNMT3a)的产生,引起TFAM去甲基化,进而调节线粒体的生物合成。更确切的说,外源性的H2S可以增加mtDNA的拷贝数,并且可以增加干扰素调节因子1(IRF-1)与DNMT3a 启动子的结合[7]。

TFAM的表达也可通过磷酸化和泛素化调节。TFAM前体可在胞质内发生磷酸化,前体磷酸化后易被蛋白酶体降解,这可能会改变其与热休克蛋白结合的转运机制。成熟的TFAM在线粒体内可发生磷酸化,如蛋白激酶A (protein kinase A,PKA)可以使TFAM在HMG1丝氨酸55和56位点发生磷酸化,调控其与mtDNA的结合与解离。TFAM发生磷酸化后与mtDNA的结合能力降低,而没有与mtDNA结合的TFAM更易被蛋白酶体降解,因此TFAM的磷酸化会增加TFAM的降解。PKA或其他蛋白激酶使TFAM发生磷酸化也可能会改变其与其他蛋白的相互作用[8]。有相关研究表明,在高葡萄糖的条件下,TFAM会发生泛素化并且其蛋白含量和活性会降低。此外,TFAM的泛素化也会阻碍其转运至线粒体。相反的,泛素化抑制剂丙酮酸钙-41会增加TFAM的转录活性。

上述研究表明microRNA、甲基化、磷酸化和泛素化等表观遗传调控是平衡TFAM表达必不可少的组成部分。TFAM翻译后修饰对于改变蛋白质与DNA的结合,蛋白质与蛋白质间的相互作用以及TFAM同源二聚体的形成都是非常重要的,最终会影响线粒体转录的起始和mtDNA的压缩,从而引起mtDNA拷贝数的变化。虽然关于TFAM翻译后修饰的研究越来越多,但仍缺少令人满意的结果,进一步的研究有助于阐明TFAM的翻译后修饰如何调节mtDNA的转录、复制和压缩。

2 TFAM与mtDNA的相互作用

2.1 TFAM与mtDNA的转录

线粒体DNA转录的基本机制包括3个重要的蛋白,即线粒体RNA聚合酶(mitochondrial RNA polymerase,POLRMT)、线粒体转录因子B2(mitochondrial transcription factor B2,TFB2M)和TFAM。体外研究结果表明,当TFAM缺失时,线粒体DNA的转录也可以由重链启动子(heavy-strand promotor,HSP1)和轻链启动子(light-strand promotor,LSP)起始,虽然在TFAM存在时加强了起始于HSP1和LSP的转录,但这也证明至少在体外,TFAM对线粒体的转录是非必须的[9]。然而,随后的研究结果表明,无论是在重组的体外转录系统还是线粒体提取物中,TFAM对于人类线粒体转录的起始都是必不可少的核心蛋白。TFAM可特异性地结合在线粒体启动子上,进而招募POLRMT,这反过来又会招募TFB2M,进而启动mtDNA的转录[10]。上述相互矛盾的结果表明,在不同的条件下DNA模板的活性可能不同,弱碱性的环境或DNA负超螺旋的结构可能会促进独立于TFAM的转录。

2.2 TFAM与mtDNA的复制

在人类细胞中线粒体基因组的复制包括至少5种不同的蛋白,即DNA聚合酶催化亚基γ(The DNA polymerase catalyzes the subgroup gamma,POLγA)、DNA聚合酶催化亚基γ合成因子(The DNA polymerase catalyzes the subunit gamma synthesis factor,POLγB)、解旋酶Twinkle、线粒体单链DNA结合蛋白(mitochondrial single stranded DNA binding protein,mtSSB)和POLRMT。其中, POLRMT是从轻链复制启始位点(oriL)启动mtDNA合成所必须的引物酶,而POLRMT也是线粒体DNA转录所必须的蛋白,这表明mtDNA的转录和复制之间存在着密切的联系。大量研究证明TFAM调节mtDNA复制的可能机制有两种:一是数量较多的TFAM结合于LSP启动子,增加了转录介导的复制的起始;二是TFAM 与全基因组结合,可能通过降低 DNA的复制速率而使mtDNA达到稳态水平。因此,TFAM除了调节转录的起始,而且大量且非特异地结合于线粒体基因组,形成 DNA环,调节mtDNA的复制。比如TFAM可通过下调线粒体cAMP信号促进mtDNA的复制[11]。也有研究证明四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)可通过与TFAM结合,阻断Lon蛋白酶对TFAM 的降解,增加线粒体内TFAM的含量,从而上调mtDNA的复制,增加mtDNA的含量[12]。上述研究表明虽然mtDNA复制的基本机制中没有TFAM,但它的存在和活性对于直接调控mtDNA的拷贝数以及线粒体基因组的其他功能是至关重要的。

2.3 TFAM组蛋白样的作用

TFAM被认为是mtDNA的组蛋白类似蛋白。当前,TFAM∶mtDNA比值仍是一个存在争议的热点问题。因为在组织和培养的细胞中测得的数值存在很大的差异。有研究报道在HeLa细胞和其他哺乳动物细胞系中mtDNA基因组结合大约1 000个TFAM蛋白甚至更多。虽然TFAM分子使mtDNA基因组达到饱和的数量仍不明确,但是TFAM非常密集的结合可能会潜在的阻断转录、复制和修复相关蛋白与mtDNA的结合。mtDNA相关蛋白组成的核蛋白质粒子称为拟核,拟核的主要蛋白组分含TFAM,其对维持mtDNA的稳定性很重要。 在mtDNA转录复合物中,POLRMT与LSP和HSP启动位点以及TFAM结合。然而,不同数量的TFAM与mtDNA结合会产生不同的效应,大量TFAM与mtDNA结合会引起启动子和随之发生的转录的激活;很少或者没有TFAM与mtDNA结合时会导致mtDNA转录的缺失。另外,TFAM可能通过形成DNA环在很大程度上决定拟核的体积,大量TFAM可通过形成超螺旋而减少DNA的伸直长度,维护mtDNA的高级结构[13]。其他蛋白质包括RNA解旋酶、线粒体核糖体蛋白、伴侣蛋白和脂质代谢酶均与拟核相关,可为线粒体生物合成提供适宜的环境。

3 TFAM对线粒体的保护作用

在哺乳动物中,线粒体具有独立的基因组,可编码13个关键的呼吸链亚基。线粒体DNA是双链环状结构,位于邻近产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)的线粒体内膜基质侧,对氧化应激高度敏感,极易发生氧化损伤。由于mtDNA编码的呼吸链亚基对氧化应激具有放大作用,因此当线粒体发生氧化应激时其会加重线粒体的损伤甚至会引起细胞死亡。有研究表明在发生心衰时,过表达TFAM具有保护心脏的作用。TFAM可通过增加mtDNA的稳定性减少线粒体的氧化损伤[14]。并且在黑腹果蝇的研究中也证明TFAM可能参与线粒体氧化应激的清除,可以防止线粒体过度损伤[15]。在结肠癌的小鼠模型中,杂合敲除TFAM,mtDNA的数量减少,mtDNA氧化损伤修复时间延长,氧化损伤病变增加。线粒体功能障碍和mtDNA的损害主要与衰老和神经退行性疾病比如阿尔茨海默症相关。而疾病的发生主要与氧化应激相关,即线粒体过度活化和功能障碍以及mtDNA修复能力降低引起ROS的产生增加,进而引起氧化应激[16]。由于TFAM能够结合和缠绕mtDNA保护其免于ROS的降解,并可增加mtDNA的稳定性和完整性,因而对于氧化应激的清除很重要,也可降低相关疾病的发生率。也有研究证明TFAM的缺失会引起mtDNA的严重损耗并具有严重胚胎致死性[17]。

在肝脏胆汁淤积进程中,肝脏mtDNA的损伤主要是由于TFAM的缺失。当过表达TFAM时能保护mtDNA以对抗胆汁酸引起的肝细胞毒性作用,这是由于TFAM在维护mtDNA结构和功能方面具有重要作用[18]。 TFAM不仅在肿瘤、心衰等一些疾病中具有减轻mtDNA损伤的作用,而且在病毒感染时也可保护mtDNA免于损伤。在DNA病毒感染时,TFAM可以阻止mtDNA的损伤,阻碍mtDNA释放进入胞质。然而,当TFAM缺失或病毒蛋白HSV-1和UL12M185存在时,线粒体发生损伤,mtDNA释放进入胞质的量增加,进而激活cGAS/STING/TBK1通路,引起依赖于IRF3的Ⅰ型干扰素的表达以及其他干扰素刺激基因的表达增加[19]。

综上所述,TFAM在改善线粒体功能,尤其在抗线粒体氧化损伤方面起着至关重要的作用。目前关于TFAM在病原感染时对线粒体的保护作用方面的研究很少,具体的保护机制仍不清楚,因此进一步的研究有助于更好地理解其作用机制。

4 TFAM定向疗法

TFAM 是影响mtDNA复制和转录的重要调节因子。近年来许多研究已表明,TFAM 基因表达水平与多种肿瘤的发生相关。提示TFAM 可作为潜在的生物标志用于预测肿瘤的发生及预后,也可以作为肿瘤治疗的可能靶点,为肿瘤治疗提供新的思路。相关研究表明老龄鼠线粒体功能的下降会引起大脑、心脏和肌肉组织中mtDNA拷贝数的丧失以及mtDNA转录的减少。然而,经静脉注射重组人TFAM(Rh-TFAM)治疗一个月后,大脑、心脏和肌肉组织的线粒体氧化磷酸化增加,并且大脑组织中POLMRT的表达和mtDNA的转录也有所增加。同时发现,经Rh-TFAM治疗后大脑线粒体的氧化应激减少。也有研究表明TFAM的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)突变参与一些神经系统疾病的演变过程,适当的升高TFAM水平可逆转神经元损伤,因而,TFAM被视为一个潜在的神经系统疾病治疗靶点[20]。这说明外源性途径增加TFAM水平对一些线粒体相关疾病和神经系统疾病的治疗具有重要作用。

值得一提的是,一些天然化合物也可通过调节TFAM的表达改善线粒体功能和预防疾病。化合物如葡萄籽原花青素B2(grape seed procyanidin B2,GSPB2)、大豆黄素、人体肽以及和厚朴酚都能增加线粒体DNA的拷贝数和生物功能。GSPB2可抑制葡萄糖诱导的细胞凋亡和ROS的产生,同时,可提高核呼吸因子1(nuclear respiratory factor,NRF-1)和TFAM的mRNA水平并显著增加 mtDNA拷贝数[21]。大豆黄素可直接促进TFAM的表达,通过激活PGC-1α增加骨骼肌线粒体的生物合成[22]。在二氧化硫通过损伤线粒体引起的心功能障碍中,发现过表达TFAM可减弱线粒体的损伤[23]。人体肽是一种天然线粒体多肽,能显著增加mtDNA的拷贝数,上调TFAM的表达,激活信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3),减少caspase-3的激活[24]。和厚朴酚是一种从木兰树的树皮和种子分离的木酚素,是一种已知的抗癌,抗氧化和抗炎的物质,可通过激活SIRT-3减少线粒体应激,PGC-1α-Sirtuin和TFAM通路在维护心肌细胞的稳定性方面起着至关重要的作用[25]。通过和厚朴酚激活PGC-1α通路会增加TFAM的水平,可使线粒体更加稳定。在化疗药物顺铂和阿霉素存在时癌细胞的mtDNA的拷贝数增加,然而共转染shRNA-TFAM后mtDNA拷贝数减少且ROS的产生增加,进而抑制癌细胞的这种保护机制[26]。

上述研究表明,通过外源性途径直接增加TFAM水平或通过加入一些天然化合物如GSPB2、人体肽等间接上调TFAM的表达,对一些由于线粒体功能障碍引起的疾病或肿瘤性疾病的预防和治疗具有重要的意义。随着研究的不断深入,人们对TFAM的功能及其作用机制会有更好的理解,这可能会为相关疾病的治疗提供新的途径。

5 结语

TFAM是一种重要的线粒体基因组转录和复制调节因子。TFAM的缺失可导致mtDNA拷贝数的减少及严重的呼吸链缺陷,从而引起线粒体功能障碍及一系列相关疾病。TFAM过表达可减少线粒体内ROS的产生,保护线粒体DNA不受氧化应激的影响并显著改善线粒体的功能。由于TFAM具有保护线粒体的功能以及与多种肿瘤的发生相关,因而TFAM或许可以作为线粒体相关疾病如心衰、神经退行性疾病以及部分肿瘤治疗的潜在的药物靶点。因此,进一步研究阐明TFAM在细胞内的调控机制对于改善线粒体功能和相关疾病的预防和治疗具有重要的意义。近年来,TFAM的翻译后修饰如磷酸化、糖基化、乙酰化和泛素化及其具体的调控机制成为研究的热点。

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RegulationandFunctionofMitochondrialTranscriptionFactorA

SONG Yin-juan,LIAO Yi,ZHAO De-ming,ZHOU Xiang-mei

(CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

Mitochondrial transcription factor A (TFAM) encoded by nuclear genes is a member of the high mobility group (HMG) which is transported to mitochondria by binding with HSP60-70 complex.Firstly,TFAM plays a pronounced role in regulating the replication and transcription of mitochondrial DNA (mtDNA) as well as binding,twining and unwinding mtDNA.Secondly,TFAM is responsibility for nucleoids structure formation and maintains the stability of mtDNA.With respect to the regulation of TFAM for treatment,the interaction of TFAM and mtDNA,and it’s function on the protection of mitochondrial were reviewed in this paper.

TFAM; mitochondrial DNA; transcription regulation; mitochondrial function; directed therapy

2017-05-08

国家自然科学基金项目(31572487);十二五科技支撑计划(2015BAI09B01)

宋银娟(1995-),女,甘肃定西人,硕士研究生,主要从事分子病理学研究。*

S852.2

A

1007-5038(2017)11-0112-05

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