重置DAS28CRP临界值对类风湿关节炎患者疾病活动度评价的影响

梁娜娜， 张莉芸，张改连，许　珂，王小静

(山西医科大学附属大医院风湿免疫科，太原 030032)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：119- 125

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种累及全身多关节的慢性炎症的自身免疫性疾病，具有较高的致残性和致畸性。近年不断有新型抗风湿病慢作用药物及生物制剂在临床中应用，使患者病情得到早期缓解，因此准确评估病情变化对RA的临床治疗至关重要。目前临床疾病活动度评估方法主要依靠实验室指标和临床病情评估指标。较为常用的有28关节疾病活动指数(disease activity score 28，DAS28)，其作为国际公认的综合性疾病活动评估指标沿用至今，目前大多临床队列研究中，采用以C反应蛋白计算的28关节疾病活动指数(disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28CRP)与用红细胞沉降率计算的28关节疾病活动指数(disease activity score 28 erythrocyte sedimentation rate，DAS28ESR)评估病情时，发现前者评估值较后者偏低，在采用同一评估临界值时，两者间一致性较差，因此需要探索适用于DAS28CRP临床实用的评估界值，本文采用Fleiscmann等[1]提出的DAS28CRP新临界值范围，观察两种评估方法间的一致性。

资料与方法

研究对象

纳入2015年1至12月于山西医科大学附属大医院风湿免疫科门诊及住院部的131例RA患者。入选患者均符合1987年美国风湿病学会制定的RA分类标准或2009年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟标准。除外伴有恶性肿瘤、心脏病、脑卒中等对临床指标有严重影响的RA患者。

病情评估

临床资料：收集研究对象肿胀关节计数(swollen joints count,SJC)、压痛关节计数(tender joints count,TJC)、基于视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)(0～100 mm)的自身病情总体评估(patient global visual analogue scale,PGA)、医师对患者病情总体评估(physician global visual analogue scale, PhGA)及实验室指标红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。

四种疾病活动度评价方法的评判标准见表1。

表1　四种疾病活动度评价方法的评判标准Table 1　Four kinds of criteria for evaluating disease activity

LDA: 低疾病活动度; MDA: 中疾病活动度; HAD: 高疾病活动度;DAS28：28关节疾病活动指数; SDAI: 简化疾病活动指数；CDAI：临床疾病活动指数;DAS28ESR:是以DAS28ESR评估界值为标准进行评估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP评估界值为标准进行评估的方法[2]；DAS28CRP1：是以Fleiscmann等[1]提出的新临界值范围进行评估的方法

生活质量评估

采用健康评估问卷(health assessment question-naire, HAQ)，其中共20个问题，涉及8个功能(穿衣、起 床、吃饭、行走、个人卫生、触物、握物、活动)，每个功能至少包括2个条目，针对条目选项进行评分，分4级评分(0～3分)，经计算得出患者功能状态评分。

采用健康调查简表(the MOS item short from health survey, SF- 36)，包括11项共36个条目，分为8个维度，分别是生理功能(physical Functioning，PF)，生理职能(role physical，RP)，身体疼痛(bodily pain，BP)，总体健康(general health，GH)，活力(vitality，VT)，社会功能(social functioning，SF)，情感职能(role emotional，RE)，精神健康(mental health，MH)，前4个维度被定义为生理健康，后4个维度被定义为心理健康。各维度得分在0～100，经计算得出患者生理健康总分(physical component score,PCS)和心理健康总分(mental component score,MCS)。

统计学处理

结　　果

一般资料

对纳入的131例RA患者人口学和临床相关数据进行统计分析，采用Kolmogorov-Smirnov进行正态性检验，发现除病程、TJC、SJC、ESR、CRP外，均符合正态性分布(表2)。

表2　RA患者人口统计学特点与临床特征Table 2　Patients’ demographic and clinical characteristics

RF：类风湿因子；TJC：压痛关节计数；SJC：肿胀关节计数；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；DAS28ESR:是以DAS28ESR评估界值为标准进行评估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP评估界值为标准进行评估的方法[2]；SDAI: 简化疾病活动指数；CDAI：临床疾病活动指数;HAQ：健康评估问卷；SF- 36：健康调查简表；PCS：生理健康总分；MCS：心理健康总分

四种疾病活动度评价方法均呈正相关，各组间具有显著相关性。HAQ评分与SF- 36总分、SF-PCS、SF-MCS评分及四种评估方法呈负相关。而SF- 36总分、SF-PCS、SF-MCS评分与四种评估方法呈正相关，均有统计学意义(均P<0.001)(表3)。

DAS28ESR与DAS28CRP独有成分[0.36×ln(CRP+1)+ 0.96]与[0.70×ln(ESR)]相关性(Pearson相关性分析，r=0.618，P<0.001)较DAS28ESR与DAS28CRP(Pearson相关性分析，r=0.948，P<0.001)低。DAS28CRP与DAS28ESR差值经Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态性分布。在Bland-Altman分析中，两者差值的95%的分布范围(即一致性界限，CI)为(-1.37,0.26)，且有97.7%的差值落在该分布范围内，差值均数为-0.56±0.42，95%CI为(-0.63，-0.49)，精确值为0.82，错误百分率为33%(图1～3)。

表3　各种评价方法之间的相关系数Table 3　The coefficient of correlation between the various evaluation methods　(r值)

DAS28ESR:是以DAS28ESR评估界值为标准进行评估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP评估界值为标准进行评估的方法[2]；SDAI: 简化疾病活动指数；CDAI：临床疾病活动指数;HAQ：健康评估问卷；SF- 36：健康调查简表；PCS：生理健康总分；MCS：心理健康总分；**P<0.05

图1　DAS28ESR与DAS28CRP相关性散点图：两者之间相关性较强Fig 1　Scatter diagram with the line of equality of DAS28CRP and DAS28ESR The disease activity values obtained with DAS28CRP is strongly correlated with the disease activity values obtained with DAS28-ESR

图2　DAS28ESR与DAS28CRP独有成分相关性散点图：其相关性较DAS28ESR与DAS28CRP相关性差Fig 2　Scatter diagram with the line of equality of DAS28CRP and DAS28ESRThe figure shows that the unique component of DAS28ESR is not equal to the unique component of DAS28CRP in the majority of patients. the correlation between the unique components is also not strong as those between DAS28-ESR and DAS28-CRP

图3　DAS28ESR与DAS28CRP的Bland-Altman分析散点图Fig 3　Bland-Altman plot of DAS28CRP and DAS28ESRX轴代表患者DAS28ESR与DAS28CRP测量值平均值，Y轴代表其差值平均值；上下两条水平虚线代表95%参考值范围的上下限，实线代表差值均数

以DAS28ESR临界值为基准时，DAS28CRP1与DAS28ESR有中度一致性，其Kappa值为0.543，而与SDAI一致性较差，其Kappa值为0.346。以Fleischmann提出的临界值评估病情时，DAS28CRP1与DAS28ESR、SDAI间一致性都有提高，其Kappa值分别为0.602和0.448，其中DAS28CRP1与SDAI间一致性变化显著。DAS28CRP1与DAS28ESR及SDAI一致率也均有提高，分别从68.7%和54.96%提高到86.26%和81.70%(表4)。

讨　　论

DAS28ESR、DAS28CRP、SDAI、CDAI、HAQ及SF- 36可以从多个角度评估RA患者病情，DAS28ESR在临床工作中广为使用，被视为RA一种有效评估工具。在Gaujoux-Viala等[3]荟萃分析中，采用DAS、DAS28、SDAI及CDAI评估病情，其评估结果相互间呈正相关，与HAQ呈负相关，且在定义病情缓解时DAS28较其他评估方法更严格。在本研究中，同样证实DAS28ESR、DAS28CRP、SDAI、CDAI、HAQ、SF- 36、SF-PCS及SF-MCS间相关性较好，与HAQ呈负相关，与SF- 36呈正相关，进一步说明可以采用多种疾病活动度评估方法对患者进行准确实时评价。

DAS28ESR在临床上广为应用，由于ESR易受一些潜在危险因素(时间、温度、试管角度)影响，测定炎性标志物的不同方法、地域及实验室条件的差异也会使ESR值发生波动，均有可能导致试验的敏感度出现偏差。因此目前有较多临床医师使用DAS28CRP替代DAS28ESR方法评估RA疾病活动性，有较多临床研究发现两种方法有中等一致性，但DAS28ESR在评估患者疗效及病情缓解时更为严格。在Matsui等[4]纳入3 73例RA患者大型临床研究中，DAS28CRP与DAS28ESR评估结果有较好的相关性，且前者较后者平均值偏低，差异有统计学意义，研究发现随患者病史和年龄增加，两种评估方法结果差异越大，同样Castrejón等[5]研究中也有类似的结果。本研究中，DAS28ESR和DAS28CRP采用同样的评估临界值时，同样发现后者评估值偏低，在进行DAS28CRP与DAS28ESR及两种评估方法独有成份进行相关性分析时，发现后者相关性较前者好，这与Sengul等[6]研究结果一致，进一步说明DAS28CRP与DAS28ESR相关性较弱。笔者在进一步一致性研究中，发现DAS28CRP与DAS28-ESR有中度一致性(Kappa值为0.543)，而与SDAI一致性较差(Kappa值为0.346)。同样Matsui等[7]研究中出现类似的评估结果。笔者采用Bland-altman统计学方法对两种方法结果进行一致性分析，发现差值有97.7%的点落在95%的一致性界限内，但是差值数点集中在差值=0水平线以下，进一步说明DAS28CRP评估结果会夸大患者病情缓解程度，而且错误百分率可达到33%，超出了Critchley等[8]提出的临床可接受最大限值30%，因此DAS28CRP与DAS28ESR评估方法并不能同等程度评估患者病情。近年来研究者发现通过重置DAS28-CRP临界值可以降低两者之间的差异性。目前有多数临床研究中提出不同的临界值[5,9]，但是由于受到地域、人群因素的影响，并没有得到统一。而Fleischmann等[1]的临床试验中，纳入了囊括多个地区的2 534例RA患者，共5个临床随机对照试验，同时考虑到了一系列人口学特点、地理环境、入选标准、临床试验设计以及研究时点等影响因素，并通过三种统计学方法(累积分布、受试者工作特征曲线及Kappa一致性分析)对DAS28CRP与DAS28ESR间一致性进行了验证，由于没有足够的中疾病活动度与高疾病活动度的RA患者，最终只提出了病情缓解与低疾病活动度的临界值。随后在Favalli等[10]纳入的562例RA患者进行生物制剂疗效评估的队列研究中，同样证实DAS28CRP1(采用Fleischmann提出的临界值)与DAS28ESR一致性有提高。本研究中也证实DAS28CRP与DAS28ESR一致性由0.543(DAS28CRP与DAS28ESR)提高到0.602(DAS28CRP1与DAS28ESR)，一致率也由68.7%提高到86.26%。与Fleischmann研究结果一致，较好地降低了两种评估方法之间的差异性。

表4　DAS28CRP与DAS28ESR、SDAI一致性分析Table 4　Agreement between DAS28ESR,SDAI and DAS28CRP

LDA: 低疾病活动度; MDA: 中疾病活动度; HAD: 高疾病活动度;DAS28ESR:是以DAS28ESR评估界值为标准进行评估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP评估界值为标准进行评估的方法[2]；DAS28CRP1：是以Fleiscmann等[1]提出的新临界值范围进行评估的方法；SDAI: 简化疾病活动指数

在RA患者达标治疗过程中，EULAR标准强调疾病早期要求达到病情缓解，已经明确诊断RA患者则需达到低疾病活动度。因此对于正确评估病情缓解及LDA较为重要。研究证实在评估病情缓解时，DAS28CRP、DAS28ESR均夸大了其缓解程度，ACR/EULAR推荐使用SDAI评估方法[11]。本研究同样证实DAS28CRP1较DAS28CRP与SDAI一致性高，由一致性较差(0.346)变成中等一致性(0.448)，一致率同样由54.96%升高到81.70%，进一步说明评估病情缓解与低疾病活动度时，DAS28CRP1要优于DAS28CRP。

研究发现人类CRP基因多态性及人群基因异质性能影响炎性标志物CRP水平，继而影响DAS28CRP评估方法的准确性。因此在不同人群中，应采用不同的DAS28CRP评估临界值。目前中国人群CRP基因多态性鲜有研究报道，而Fleischmann等[1]提出的临界值综合了5个地区人群种族特点，其中囊括了亚洲人群，笔者首次采用Fleischmann等[1]提出的临界值评估中国RA患者疾病活动度，发现其与DAS28ESR及SDAI一致性均有提高。本研究也有不足之处，近年发现肿瘤坏死因子抑制剂可以影响CRP水平[1]，而本研究中有30.5%的患者选用了肿瘤坏死因子抑制剂，上述因素及小样本因素影响下，尚不能将此临界值广泛应用于临床实践中，还需要临床长期随访研究中进一步证实。

综上所述，可以通过DAS28ESR、DAS28CRP、SDAI、CDAI、HAQ、SF- 36、SF-PCS及SF-MCS进行RA患者病情多方面评估，本研究采用Fleischmann等[1]提出的DAS28-CRP评估临界值，为临床提供了一项能够替代DAS28ESR方法且具有可靠性的评估工具。由于Fleischmann等[1]仅提出了病情缓解与低疾病活动度的临界值，因此还需要我们扩大样本量去进一步探索中疾病活动度与高疾病活动度临界值，以便更好地实现RA患者病情准确实时评估。

[1]Fleischmann R, van der Heijde D, Koenig AS，et al. How much does Disease Activity Score in 28 joints ESR and CRP calculations underestimate disease activity compared with the Simplified Disease Activity Index?[J]. Ann Rheum Dis, 2015,74: 1132- 1137.

[2]Dougados M, Aletaha D, van Riel P. Disease activity measures for rheumatoid arthritis[J]. Clin Exp Rheumatol, 2007, 25: S22- S29.

[3]Gaujoux-Viala C, Mouterde G, Baillet A, et al. Evaluating disease activity in rheumatoid arthritis: Which composite index is best? A systematic literature analysis of studies comparing the psychometric properties of the DAS, DAS28, SDAI and CDAI[J]. Joint Bone Spine, 2012,79: 149- 155.

[4]Matsui T,Kuga Y,Kaneko A,et al. Disease Activity Score 28 (DAS28) using C-reactive protein underestimates disease activity and overestimates EULAR response criteria compared with DAS28 using erythrocyte sedimentation rate in a large observational cohort of rheumatoid arthritis patients in Japan[J]. Ann Rheum Dis, 2007,66:1221- 1226.

[5]Castrejón I, Ortiz AM, García-Vicua R, et al. Arethe C-reactive protein values and erythrocyte sedimentation rate equivalent when estimating the 28-jointdisease activity score in rheumatoid arthritis?[J]. Clin Exp Rheumatol, 2008,26: 769- 775.

[6]Sengul I, Akcay-Yalbuzdag S, Ince B, et al. Comparison of the DAS28-CRP and DAS28-ESR in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2015, 18: 640- 645.

[7]Matsui T, Kuga Y, Nishino J, et al. Comparison of composite disease activity indices for rheumatoid arthritis[J].Mod Rheumatol, 2011,21:134- 143.

[8]Critchley LA, Critchley JA. A meta-analysis of studies using bias and precision statistics to compare cardiac output measurement techniques[J]. J Clin Monit Comput,1999,15: 85- 91.

[9]Wells G, Becker JC, Teng J, et al. Validation of the 28-joint Disease Activity Score (DAS28) and European League Against Rheumatism response criteria based on Creactive protein against disease progression in patients with rheumatoid arthritis, and comparison with the DAS28 based onerythrocyte sedimenttaion rate[J]. Ann Rheum Dis, 2009,68: 954- 960.

[10] Favalli EG, Becciolini A, Biggioggero M, et al. Is there a need for new thresholds to define remission and low disease activity by Disease Activity Score 28 calculated with C reactive protein? Real life data from a local registry[J]. Ann Rheum Dis, 2015,74: e5.

[11] Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012,64:640- 647.