金刚烷衍生物及其生物活性药物

王灵锋，赵胜贤，胡鸿雨

（1.浙江师范大学行知学院，浙江金华321004；2.杭州钢铁集团公司，浙江杭州310000；3.浙江普洛得邦制药有限公司，浙江东阳322118）

金刚烷衍生物及其生物活性药物

王灵锋2，赵胜贤3，胡鸿雨1*

（1.浙江师范大学行知学院，浙江金华321004；2.杭州钢铁集团公司，浙江杭州310000；3.浙江普洛得邦制药有限公司，浙江东阳322118）

金刚烷具有独特的化学性质和物理性质，可以应用在精细化工、医药制造等多个领域中。近年来，在医药领域，关于金刚烷及其衍生物的研究越来越热，特别是金刚烷及其衍生物在制造各种特效药物方面表现出良好的药学性能。基于金刚烷的脂溶性，目前已经合成多种特效新药。为此，本文综述金刚烷胺及其衍生物生物活性药物。

金刚烷；衍生物；生物活性

1 金刚烷衍生物

金刚烷，分子式C10H16，具有很好的对称性和刚性结构，形状为笼状[1]。金刚烷的性质较为独特：水溶性差，脂溶性好，在苯中微溶，具有亲脂性，无味，容易升华。

金刚烷特有的理化性质，使其广泛用于制造各种特殊疗效的药物，药理作用表现为抗病毒、抗抑郁、抗肿瘤等[2-4]。金刚烷基团接入药物分子中，能够改变药物的ADME。同时，通过破坏跨膜流动来影响离子通道，广泛应用于药物携载剂方面[5]。

2 金刚烷衍生物生物活性药物

2.1 抗病毒

1946年，科学家研究表明金刚烷胺具有很强的抗病毒作用，国内外市场上金刚烷胺是目前最早应用于临床的一类金刚烷类药物，金刚烷胺已经批准上市，有国内企业东北制药总厂研发的。自从研究发现金刚烷胺具有很好的抗病毒作用以来，研究表明金刚烷胺类衍生物都具有较好的抗病毒效果。现在金刚烷胺类衍生物用于临床研究主要有三类，分别是索金刚胺曲、金刚乙胺、金刚胺等[6]。

2.1.1 抗流感病毒

目前，金刚烷胺和金刚乙胺主要用于预防和治疗流感病毒感染。科学研究表明，金刚乙胺和金刚烷胺对A型流感病毒作用机理相同，都是离子通道阻滞剂，影响病毒的早期复制。第一种是H+经过M2通道进入病毒体内，使病毒体内的pH下降，从而促进核糖核蛋白从蛋白体上游离，RNP向细胞核内移行，病毒细胞就开始复制。金刚烷胺作为阻滞剂阻滞离子M2通道，有着显著的穿入细胞和抑制甲型流感病毒脱壳或作用。RNP-M1复合体能滞留于细胞质中，因此其不能移行至细胞核内，将会对病毒细胞在早期阶段的复制有影响。另外，其为RNP释放于细胞质内，在酸性条件下，HA的结构会发生明显的变化，从而发生核内体膜和病毒包膜的结合，使病毒外的pH下调。金刚烷胺和其衍生物可以有效阻止其酸化过程，抑制流感病毒的复制。因而金刚乙胺和金刚烷胺对A型流感病毒有预防和治疗的作用。预防性用药后，有较好的保护作用[7]。

金刚烷胺、金刚乙胺的不良反应都与用药物浓度有关，最主要表现在神经系统上，有焦虑、神经质、注意力不集中等表现。其次，表现在心血管系统和消化系统。其中，消化系统中胃肠道反应表现为恶心和呕吐。这些不良作用较轻，停药后基本会消失。研究表明，金刚乙胺副作用明显低于金刚烷胺[8]。金刚乙胺毒性低，治疗效果更高，目前在欧洲美洲等国家已将把金刚乙胺代替金刚烷胺作为新型抗流感病毒药物，开发金刚乙胺的复方制剂具有有广阔的市场和应用前景[9]。

2.1.2 抗疱疹病毒

曲金刚胺，是一种抗病毒药物，是由德国麦氏大药厂研发生产的，最先在德国上市。其能够选择性抑制Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒，阻碍病毒进入壳，达到干扰和干预早期病毒的复制。目前在临床上含量1%的曲金刚烷胺软膏广泛用于治疗HSV感染[10]。

2.2 抗抑郁症

抑郁症是复发率较高、患病率较高、负担率较高的精神类疾病。根据WHO统计，抑郁症成为了世界第四类疾患，到2020年，抑郁症有可能成为世界的次于冠心病第二大疾病。

研究发现抑郁症的病理作用机制有4类：①神经内分泌功能和脑内神经递质变化，比如去甲肾上腺素和羟色胺不够，神经递质异常的，易引发受体功能的转变，或是受体的密度和数量变化；②下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节失调，海马神经元的皮质酮受体产生负反馈，影响调节HPA轴功能；③异常神经免疫，抑郁症患者主要的细胞因子介导免疫功能出现异常，研究者发现抑郁症的发病和肿瘤的坏死因子白介素L-1，6，8等细胞因子有关；④P11蛋白，抑郁症患者的羟色胺信号异常表现，P11蛋白可用于调整5-羟色胺受体的功能，达到治疗或减轻患者抑郁的效果[11]。

到目前抗抑郁药物已经经历了以下几个发展过程：20世纪50年代发现三环类药；60年代单胺氧化酶抑制剂的出现，在当时被广泛应用于临床；80年代，5-羟色胺取抑制剂的发现，成为临床抗抑郁的首选药物；90年代5-羟色胺受体拮抗、再摄取抑制剂、去甲肾上素能和特异性5-羟色胺能抑制剂进入临床期；多巴胺、去甲肾上素抑制剂和选择性去甲肾上素再摄取抑制剂等也被广泛应用于临床[12]。

抗抑郁药起效作用都比较慢，常规治疗一般要30～60d后才出现与普通安慰剂有统计学意义差异的效果，目前解决抗抑郁药的起效速度是抗抑郁药物的研究热点。单胺氧化酶抑制剂是采用增加突触间隙5-羟色胺的摩尔浓度，达到抗抑郁作用的。然而，高浓度的5-羟色胺是通过负反馈来抑制能神经元胞体的自主受体，减少5-羟色胺的释放，使得突触间隙5-羟色胺减少，从而产生滞后效果。近年来，新发现的5-羟色胺1A受体激动剂是通过激动突触后膜的受体，负反馈来抑制与海马能神经元上的5-羟色胺1A自主受体，达到抗抑郁的作用。相比其他药物，5-羟色胺1A受体激动剂起效快，克服了传统抗抑郁药的滞后效果，推进了选择性5-羟色胺1A受体激动剂抗抑郁药的应用。

抗抑郁药物HT-90B[13]也具有金刚烷基，目前已经进入临床研究阶段。其是一种新型的5-羟色胺1A受体激动剂，能够在对5-羟色胺再摄取阻滞的同时拮抗5-羟色胺自主受体，清除拮抗5-羟色胺自主受体的负反馈调节，使5-羟色胺的浓度上升，加速治疗抑郁症。

2.3 抗肿瘤

20世纪60年代，发现金刚烷胺有抗肿瘤活性后，科学家为了增强先导化合物的抗癌活性，降低其生物毒性，在先导化合物上引入金刚烷基团，结果表明引入金刚烷基团后抗肿瘤活性增强。近年来，研究发现1，2-二氨基金刚烷铂络合物抗肿瘤活性较好，低毒副作用少。金刚烷羧基的甘噁啉衍生物也有较好的防止肿瘤细胞增殖和免疫抑制的作用；羧酸金刚烷胺盐有抗肿瘤活性[13，14]，不仅无毒，而且副作用小。金刚烷羰基咪衍生物、金刚烷基-羰基-葡糖胺3-乳酸醚和羧酸金刚烷胺盐都有抗肿瘤活性[15]。

2.4 抗糖尿病

目前，有一种含金刚烷基的抗糖尿病药LAF273，商品名为Galvas Vildagliptin，已在治疗2型糖尿病中得到广泛的应用。其可以作为一种口服类二肽酶抗糖尿病药物，对2型糖尿病患者的血糖的调控有较大的改善，调节胰高血糖素类肽，从而有选择性地控制血糖水平。

3 结语

对具有饱和三环癸烷氨基结构的金刚烷胺的氨基进行修饰，得到的金刚烷胺衍生物可以应用在抗流感病毒、抗菌性等药物中；还可以得到具有很好光致变色特性的分子筛致孔剂和有机光电材料的金刚烷胺季铵盐，并应用于共聚物的改性，进而增加共聚物的溶解性，可使其作为具有抗病毒材料的应用范围更为广泛。此外，进一步研究金刚烷胺衍生物生物活性，还可以找到其他更有用途的衍生物。

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Review on Biological Activity of Adamantane Derivatives

Wang Ling-feng2, Zhao Sheng-xian3, Hu Hong-yu1*
(1.Xingzhi College, Zhejiang Normal University, Zhejiang Jinhua 321004; 2.Hangzhou Iron and Steel Group Corporation, Zhejiang Hangzhou 310000; 3.Zhejiang Prododebond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhejiang Dongyang 322118)

Adamantane has unique physical and chemical properties, can be used in many fields such as pharmaceutical manufacturing, fine chemical industry and so on. In recent years, in the field of medicine, the study of adamantane and its derivatives has become more and more hot. In particular, adamantane and its derivatives show good pharmaceutical properties in the manufacture of various specific drugs. By making full use of the fat solubility of adamantane, we have been able to synthesize many kinds of special drugs. The biological activities of amantadine and its derivatives were reviewed.

Adamantane; Derivative; Biological activity

R914

A

2096-0387（2017）01-0070-03

王灵锋（1983-），男，浙江绍兴人，硕士，工程师，研究方向：应用化学。