以“癫痫发作”起病的MELAS综合征临床特点分析

王艳丽，孔庆霞

·临床诊疗提示·

以“癫痫发作”起病的MELAS综合征临床特点分析

王艳丽，孔庆霞*

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征是一种异质性很强的遗传代谢性疾病，其临床表现复杂，“癫痫发作”是其常见的首发症状之一，发病早期常被误诊。本文介绍了7例以“癫痫发作”起病的MELAS综合征患者的临床资料并进行回顾性分析，发现肌肉活检可见破碎红纤维，均可检测到线粒体DNA(mtDNA)A3243G突变，以期为以“癫痫发作”起病的MELAS综合征患者的早期诊断提供借鉴。

MELAS综合征；癫痫；肌肉活检；mtDNA A3243G位点

王艳丽，孔庆霞.以“癫痫发作”起病的MELAS综合征临床特点分析[J].中国全科医学，2017，20(12)：1511-1515.[www.chinagp.net]

WANG Y L,KONG Q X.Clinical characteristics of MELAS syndrome with the onset of epilepsy[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1511-1515.

线粒体脑肌病是由于线粒体结构或功能异常导致呼吸链乃至整个能量代谢过程紊乱的多系统受累性疾病，属于线粒体细胞病[1]。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征是线粒体脑肌病最常见的类型，临床表型及基因型均具有高度特异性，常被误诊。本文回顾性分析济宁医学院附属医院确诊的MELAS综合征患者的临床资料，探讨其临床特点，并进行相关文献复习，以提高临床医生对MELAS综合征的认识。

1 病例简介

收集2011—2016年济宁医学院附属医院住院确诊的7例MELAS综合征患者的临床资料，进行回顾性分析。本研究经过本院伦理委员会审核通过，患者家属签署知情同意书。

患者1，男，7岁起病，2012年11月因发作性四肢抽搐入院，诊断为癫痫，给予左乙拉西坦治疗后好转，后反复癫痫发作，伴肢体无力，行基因检测诊断为MELAS综合征，给予左卡尼丁、辅酶Q10胶囊、维生素B1、维生素B12治疗，后病情恶化，出现发热、头痛、恶心、呕吐，于2015年死亡。既往有病毒性脑炎、心肌炎、败血症。身高125 cm，体质量23 kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖、性腺六项、甲功三项、生长激素、脑脊液蛋白结果正常；心肌酶：肌酸激酶(CK)373.4 U/L↑、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 15 U/L；血乳酸2.7 mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发中高波幅棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶、额叶可见异常信号(见图2)，磁共振血管造影(MRA)未见异常；未行肌肉活检；线粒体DNA(mtDNA)A3243G突变率22%，其母mtDNA A3243G突变率0%。

患者2，男，15岁起病，2012年10月因发作性四肢抽搐、意识不清1 d入院，伴双眼失明，后双眼渐能看清物体，诊断为癫痫，给予奥卡西平治疗好转，后时有四肢抽搐、意识不清发作，行基因检测诊断为MELAS综合征。2013年9月因头痛1 d入院，为前额部及右颞部持续性疼痛，伴发热、恶心、呕吐、双眼闪光、左下肢麻木。2015年3月因头痛、视物模糊、双眼闪光2 d入院，左额颞部头痛，后视物不能，听力进一步下降，出现烦躁不安、幻觉等精神症状，给予精氨酸、硫辛酸、甘露醇、丁苯酞治疗后好转。目前患者视物不能，听力较前改善，有幻觉等精神症状，活动后易疲劳。查体：智力低下，精神症状严重，查体不配合。身高168 cm，体质量40 kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶、性腺六项、生长激素大致正常；脑脊液蛋白0.68 g/L↑；甲功三项：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)3.32 pmol/L↓、游离甲状腺素(FT4)15.7 pmol/L，促甲状腺激素(TSH)5.46 mU/L↑；血乳酸11.0 mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发同步棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶可见异常信号(见图2)，MRA未见异常；未行肌肉活检；mtDNA A3243G突变率24%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突变率3%；简易精神状态评价量表(MMSE)评分不配合。患者目前一般状态差，生活不能自理。

患者3，男，17岁起病，2012年5月因发作性意识不清1 d入院，诊断为癫痫，给予丙戊酸钠缓释片等治疗好转。2012年8月因头痛2 d入院，右侧颞叶持续性胀痛,伴发热，后行肌肉活检、基因检测诊断为MELAS综合征，给予抗癫痫、补充能量等对症治疗，后癫痫反复发作。2014年8月确诊为糖尿病，应用赖脯胰岛素治疗。2015年11月因发作性肢体抽搐3年、右侧肢体无力2 d入院，双耳听力下降，给予盐酸精氨酸、地塞米松、辅酶Q10、三磷腺苷(ATP)、左乙拉西坦治疗后好转。目前患者视物模糊，听力下降，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，双眼视物模糊，双耳听力差，右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌力5级，感觉检查不合作，余大致正常。身高155 cm，体质量40 kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、甲功三项、性腺六项、生长激素结果大致正常；血糖9.2 mmol/L↑；心肌酶：CK 3 295.1 U/L↑、CK-MB 267 U/L↑；脑脊液蛋白0.77 g/L↑；血乳酸6.6 mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发中等波幅尖波(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶、额叶、放射冠、基底核区可见异常信号(见图2)，MRA未见异常；行左肱二头肌肌肉活检：HE染色、MGT染色、SDH染色均可见破碎红纤维(见图3)；mtDNA A3243G突变率50%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突变率10%；其姨患有糖尿病；其外祖母患有神经性耳聋；MMSE评分16分。患者目前一般状态差，生活不能自理。

患者4，男，22岁起病，2014年9月因发作性肢体抽搐8年、加重4 h入院，既往口服卡马西平6年，口服卡马西平期间未出现肢体抽搐发作，停用药物后间断出现癫痫发作，行肌肉活检诊断为MELAS综合征，给予抗癫痫、补充能量治疗。患者目前病情稳定，视物稍模糊，活动后易疲劳，服用苯妥英钠、卡马西平、辅酶A、辅酶Q10、复合维生素B、三磷酸腺苷二钠片。查体：听力下降，余大致正常。身高173 cm，体质量55 kg，有神经性耳聋病史10余年。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三项、性腺六项、生长激素、脑脊液蛋白结果大致正常；血乳酸3.9 mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被5～6 Hz θ样慢波代替，可见阵发中高波幅棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、枕叶、放射冠、基底核区可见异常信号，磁共振波谱成像(MRS)示倒置乳酸峰(见图2)，MRA未见异常；行左肱二头肌肌肉活检：HE染色、MGT染色、SDH染色均可见破碎红纤维(见图3)；mtDNA A3243G突变率50%，其母患有精神疾病，8年前自杀，为线粒体脑肌病可疑患者；MMSE评分20分。患者目前一般状态尚可，生活可自理。

患者5，男，27岁起病，2013年4月因发作性四肢抽搐1 d入院，伴发热、恶心、呕吐，突发双耳耳聋，理解能力障碍，反应迟钝，诊断为癫痫、脑炎，后行基因检测确诊为MELAS综合征。患者坚持口服左乙拉西坦、辅酶Q10、复合维生素、艾地苯醌，病情控制可，目前反应略迟钝，听力下降，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，双耳听力下降，余大致正常。身高160 cm，体质量 40 kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三项、性腺六项、生长激素、脑脊液蛋白结果大致正常；血乳酸5.1 mmol/L↑；视频脑电图：以低中幅8～10 Hz不规则α节律为主，少量中高幅负向尖波，后复查视频脑电图结果大致正常(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶可见异常信号(见图2)，MRA示未见异常；行左肱二头肌肌肉活检：HE染色、MGT染色、SDH染色均可见破碎红纤维(见图3)；mtDNA A3243G突变率51%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突变率24%，但无MELAS综合征典型临床表现；MMSE评分26分。患者目前一般状态可，生活自理，能进行工作学习。

患者6，女，17岁起病，2011年11月因肢体抽搐入院，后出现头痛、右侧肢体麻木无力，伴精神异常，恶心、呕吐，给予三磷酸胞苷、辅酶Q10、B族维生素、甲钴胺等治疗后患者病情好转，后间断出现上述症状，行基因检测诊断为MELAS综合征。目前患者言语欠清晰、反应迟钝，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，余检查不配合。身高145 cm，体质量35 kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功、血脂、血糖、心肌酶、甲功三项、性腺六项、生长激素、脑脊液蛋白结果大致正常；血乳酸4.6 mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，少量中高幅负向尖波(见图1)；颅脑MR示顶叶、枕叶可见异常信号(见图2)，MRA未见异常；未行肌肉活检；mtDNA A3243G突变率39%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突变率11%；MMSE评分10分。患者目前一般状态差，生活不能自理。

患者7，女，23岁起病，2011年11月因发热、抽搐、意识不清5 d入院，表现为双眼上翻、以癫痫持续状态收入重症监护室，给予丙戊酸钠、卡马西平、辅酶Q10、三磷酸腺苷二钠片等治疗后病情好转，后出现头痛、视物模糊，存在精神症状，无故发笑，行基因检测诊断为MELAS综合征。目前患者精神症状明显，智力减退，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，余不配合。身高148 cm，体质量38 kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三项、性腺六项、生长激素、脑脊液蛋白结果大致正常；心肌酶：CK 430.6 U/L↑、CK-MB 43 U/L↑；血乳酸2.9 mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发同步棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶、额叶可见异常信号(见图2)，MRA未见异常；未行肌肉活检；mtDNA A3243G突变率46%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突变率15%；MMSE评分15分。患者目前一般状态尚可，基本可生活自理。

2 讨论

2.1 临床特点及实验室检查 MELAS综合征可见于任何年龄，常于10～40 岁起病，最常见的首发症状是癫痫、发作性头痛伴呕吐、听力障碍、精神症状等[2]，其临床表型具有高度特异性。本组7例患者起病年龄为7～27岁，平均18.3岁，均以癫痫起病。本组患者的主要临床特点包括癫痫7例、肌力减弱7例、智力障碍6例、头痛5例、发热5例、身材矮小4例、视物模糊4例、听力下降4例、呕吐4例、意识不清3例、存在精神症状3例，且上述症状易反复发作。患者2、3行腰椎穿刺可见其脑脊液蛋白升高，伴发热，最初被误认为脑炎，然而脑脊液蛋白检查特异度低，不能作为确诊脑炎的依据，随病程进展出现其他症状，开始考虑MELAS综合征。有3例患者出现心肌酶升高，心肌酶升高除心肌、骨骼肌损害外还可能与癫痫发作骨骼肌收缩有关，需进一步随访。血乳酸升高是MELAS综合征的明显特征，本研究7例患者均出现了高乳酸血症。癫痫发作在MELAS综合征中占有非常重要的地位，癫痫反复发作易出现癫痫持续状态[3]，而癫痫持续状态会引起严重脑功能损伤[4]。本研究7例患者均以癫痫起病，经过视频脑电图检查证实为全面性、部分性或部分继发全面性癫痫持续状态，最初被误诊为癫痫；本研究患者5服药依从性可，癫痫控制情况可，后复查视频脑电图未见明显癫痫波。广泛性异常脑电图由于线粒体的氧化磷酸化异常最易损伤后皮质与枕叶，患者多表现为视觉症状与视频脑电图相应脑区的异常放电现象，本研究患者2、3、4均出现视物模糊、枕叶症状，视频脑电图监测均发现枕区异常信号。

注：a为MGT染色，b为SDH染色，c为HE染色，均可见破碎红纤维

图3 肌肉活检病理染色(×100)

Figure 3 Pathological findings of the muscle-biopsy specimens stained by MGT,SDH and HE,respectively

注：a α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，出现棘慢复合波；b 中等波幅尖波；c 中高波幅棘慢复合波；d 未见癫痫波，大致正常脑电图

图1 视频脑电图

Figure 1 Video-EEG monitoring findings

注：a双侧基底核区钙化、颞叶低密度灶；b左颞顶叶、枕叶稍高信号；c右颞叶高信号；d双侧枕叶稍高信号，脑萎缩；e双侧枕叶、左侧颞顶叶稍高信号；f左侧颞顶叶、右侧枕叶高信号；g左侧枕叶高信号；h双侧枕叶高信号；i倒置乳酸峰；j双颞叶、左顶叶高信号；a为颅脑CT检查，i为磁共振波谱成像，余为MR检查

图2 影像学检查

Figure 2 Imaging findings

2.2 影像学检查 影像学检查可为MELAS综合征的诊断提供重要依据，MELAS综合征患者疾病反复发作，新旧病灶可同时存在[5]。病灶多趋向于多灶性、游走性，常位于分水岭区，与脑血管供血分布不一致，呈现此消彼长，增强扫描无强化，MRA多无异常表现，并可累及边缘系统及基底核，病变区出现高大的倒置乳酸峰。KIM等[6]认为虽然有一些可逆的病变，但水肿可能导致广泛的皮质板层状坏死，最终形成不可逆脑软化。7例患者颅内病灶均主要累及皮质及皮质下白质，可以看到皮质存在层状坏死，且不符合血管分布；7例患者行颅脑MRA 检查均无异常。本研究中6例患者出现颞叶、顶叶、枕叶异常信号，3例患者出现额叶异常信号，且均出现了与病灶相对应的临床表现，如视物模糊、听力下降、精神症状等。MRS检查可以了解颅内物质代谢情况，本研究1例患者行 MRS 检查，发现倒置乳酸峰，可能是由于 MELAS综合征患者产能功能不足、无氧代谢增加从而产生大量乳酸造成。

2.3 肌肉活检 肌肉活检是诊断 MELAS综合征的重要手段，典型病理改变包括破碎红纤维、COX 深染或阴性肌纤维和血管琥珀酸脱氢酶反应增强，本研究3例患者在HE染色下出现数量不等的破碎红纤维。然而破碎红纤维、COX 深染或阴性肌纤维并不是 MELAS综合征的特征性改变，也可见于其他类型的线粒体脑肌病、包涵体肌炎、强直性肌营养不良及部分健康老年人。

2.4 基因检查 MELAS综合征系母系遗传[7]，mtDNA的所有信息来自卵母细胞，无内含子，无蛋白保护，易受损，突变率高。基因检测是诊断线粒体脑肌病的金标准[8]，mtDNA A3243G为主要突变位点。QI等[9]在57例mtDNA A3243G 突变的中国线粒体脑肌病患者中发现mtDNA A3243G 异质性与临床表型的严重程度无关，但与发病年龄相关。本研究患者1～5基因检测均发现mtDNA A3243G突变，随起病年龄增加，临床症状渐减轻、疾病进展渐慢，推测临床表型的严重程度及进展程度与起病年龄呈负相关。从患者及家属mtDNA A3243G突变率分析，患者1突变率最低，临床症状反而较复杂、疾病进展较快；患者5母亲突变率与患者2突变率大致相同，而患者5母亲仅出现糖尿病，而无MELAS综合征典型临床表现；分析基因突变率与临床表型的严重程度和临床进展无明确相关性。本研究患者例数较少，缺少大规模临床病例资料，需进一步扩大样本量进行分析。本研究所检测患者的母亲mtDNA A3243G突变率为10%～30%，均有糖尿病病史、身材矮小，但无其他明显症状，这与LU等[10]研究中mtDNA杂合度为10%～30%时可能只引起糖尿病、耳聋等症状相符。

2.5 治疗及预后 目前线粒体脑肌病还无法彻底治愈，依赖于基因治疗。目前治疗措施主要包括饮食、代谢治疗和对症治疗。有报道提出联合应用多种抗氧化剂、维生素及辅因子，即线粒体病的鸡尾酒疗法，亦取得一定疗效，但此类多为病例报告，缺乏大样本随机、双盲、对照的临床研究[11]。目前最常见的处方药物包括泛癸利酮(辅酶Q10，辅酶Q)、艾地苯醌、依达拉奉、L-精氨酸、复合维生素B、维生素C、维生素E、左卡尼汀(L-肉碱)[12]。小样本临床试验也已证实，急性期静脉注射左旋精氨酸有效，且长期维持治疗可减少复发，但尚待大样本前瞻性临床试验进一步证实[13]；L-精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力，并能改善内皮功能，从而达到降低发作程度、频率及改善预后的目的[14]。MELAS综合征的诊断应详细询问患者病史，结合各种辅助检查综合评估。临床上如遇可疑病例应尽早行血乳酸检查、肌肉活检病理或基因检测，以避免误诊误治，影响预后。

作者贡献：王艳丽进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理、撰写论文、论文的修订，英文的修订；孔庆霞进行文章的可行性分析，文章的质量控制及审校；王艳丽、孔庆霞对文章整体负责。

本文无利益冲突。

[1]VORGERD M,DESCHAUER M.Metabolic and mitochondrial myopathies[J].Z Rheumatol,2013,72(3):242-254.DOI:10.1007/s00393-012-1082-9.

[2]WANG Z,QI X K,CHEN B,et al.Phenotypic patterns of MELAS/LS overlapc syndrome associated with m.13513G>A mutation,and neuropathological findings in one autopsycase[J].Neuropathology,2010,30(6):606-614.DOI:10.1111/j.1440-1789.2010.01115.x.

[3]KAUFMAN K R,ZUBER N,RUEDA-LARA M A,et al.MELAS with recurrent complex partial seizures,nonconvulsive statusepilepticus,psychosis,and behavioral disturbances:case analysis with literature review[J].Epilepsy Behav,2010,18(4):494-497.DOI:10.1016/j.yebeh.2010.05.020.

[4]COCK H.The role of mitochondria in status epilepticus [J].Epilepsia,2007,48(Suppl 8):24-27.

[5]TZOULIS C,BINDOFF L A.Serial diffusion imaging in a case of mito-chondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes[J].Stroke,2009,40(2):15-17.DOI：10.1161/STROKEAHA.108.523118.

[6]KIM J H,LIM M K,JEON T Y,et al.Diffusion and perfusion characteristics of MELAS(mitochondrial) myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episode in thirteen patients[J].Korean J Radiol,2011,12(1):15-24.DOI:10.3348/kjr.2011.12.1.15.

[7]YATSUGA S,POVALKO N,NISHIOKA J,et al.MELAS:a nationwide prospective cohort study of 96 patients in Japan[J].Biochim Biophys Acta，2012，1820(5):619-624.DOI:10.1016/j.bbagen.2011.03.015.

[8]GOLDSTEIN A,BHATIA P,VENTO J M.Update on nuclear mitochondrial genes and neurologic disorders[J].Semin Pediatr Neurol,2012,19(4):181-193.DOI:10.1016/j.spen.2012. 09.005.

[9]QI Y,ZHANG Y,WANG Z,et al.Screening of common mitochondrial mutations in Chinese patients with mitochondrial encephalo myopathies[J].Mitochondrion,2007,7(1/2):147-150.DOI:10.1016/j.mito.2006.11.019.

[10]LU J,WANG D,LI R,et al.Maternally transmitted diabetes mellitus assocaiated with the mitochondrial tRNALeu(UUR) A3243G mmmutation in a four-generation Han Chinese family[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,348(1):115-119.DOI:10.1016/j.bbrc.2006.07.010.

[11]刘建国，姚生，李长青,等.改良“鸡尾酒”疗法对线粒体脑肌病的疗效观察[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2011，18(1):31-36.DOI：10.3969/ j.issn.1006-2963.2011.01.009. LIU J G,YAO S,LI C Q,et al.Clinical observation of modified "cocktail" therapy in patients with mitochondrial myopathy[J].Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology,2011，18(1):31-36.DOI：10.3969/ j.issn.1006-2963.2011.01.009.

[12]FINSTERER J.Stroke and stroke-like episodes in muscle disease[J].Open Neurol J,2012,6(1):26-36.DOI:10.2174/1874205X01206010026.

[13]KANG H C,LEE Y M,KIM H D.Mitochondrial disease and epilepsy[J].Brain Dev,2013,35(8):757-761.DOI:10.1016/j.braindev.2013.01.006.

[14]KOGA Y,POVALKO N,NISHIOKA J,et al.Molecular pathology of MELAS and L-arginine effects[J].Biochim Biophys Acta,2012,1820(5):608-614.DOI:10.1016/j.bbagen.2011.09.005.

(本文编辑：赵跃翠)

Clinical Characteristics of MELAS Syndrome with the Onset of Epilepsy

WANGYan-li,KONGQing-xia*

DepartmentofNeurology，AffiliatedHospitalofJiningMedicalUniversity，Jining272109，China

*Correspondingauthor:KONGQing-xia，Chiefphysician；E-mail:kqx1970@aliyun.com

Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes(MELAS) syndrome is a kind of inherited metabolic diseases with strong heterogeneity.Early-onset MELAS syndrome is often misdiagnosed due to the complicated clinical manifestations and epileptic seizure as one of the common initial symptoms.In order to provide a reference for the diagnosis of the disease in the early stage,we retrospectively analyzed the clinical data of seven MELAS syndrome patients with the onset of epilepsy,whose muscle-biopsy specimens were found with ragged red fibers and genes were detected with the mtDNA A3243G site mutation.

MELAS syndrome；Epilepsy;Muscle biopsy;mtDNA A3243G site

国家自然科学基金面上项目(81371423)

272109山东省济宁市，济宁医学院附属医院神经内科

*通信作者:孔庆霞，主任医师；E-mail:kqx1970@aliyun.com

R 746

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.020

2016-11-20；

2017-02-25)