何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应分析

常乙玲

（江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

·合理用药·

何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应分析

常乙玲

（江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

目的分析何首乌致肝损伤的原因，为临床合理用药提供参考。方法收集医院2014年至2015年有关何首乌饮片及其制剂所致肝损伤的病例，并结合检索、汇总中国知网中何首乌所致肝损伤的相关信息，分析何首乌产生肝损伤的特征和原因。结果医院和中国知网共检出204例病例，导致肝损伤与性别、年龄、家族史关系不大，大多数患者是超剂量服用，201例经保肝治疗后好转出院，1例转归不明，2例死亡。结论何首乌致肝损伤可能与其所含的蒽醌类化合物和鞣质有关，患者服用剂量与时间长短也有一定关系，故应合理用药，同时监测肝功能指标。

何首乌；肝损伤；临床特征；化学成分

何首乌为多年生缠绕藤本植物，块肥硕，深褐色，椭圆形，生长于山谷灌丛、沟边石隙。产自陕西南部、甘肃南部、华东、华中、华南、四川、云南及贵州等地。2015年版《中国药典(一部)》收载了其生品和炮制品[1]。其块根入药，生何首乌能润肠通便和解毒消痈；经黑豆汁蒸制后的制首乌可补益精血、乌须发、强健筋骨、还可补肝肾，是常见贵细中药材。何首乌虽有诸多益处，但近几年不良事件的报道显著增多。本研究中结合我院药品不良反应事件报告情况，并通过搜索相关文献，对何首乌饮片及其制剂引发的肝损伤进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 资料来源

收集我院2014年至2015年何首乌饮片及其制剂致肝损伤的病例，并以“何首乌”“肝损伤”为检索词，检索、汇总中国知网2007年至2016年所发表的有关何首乌致肝损伤的文献。

1．2 方法

采用回顾性调查法，排除重复报告和综述报告，收集患者的一般资料、用药史、临床表现等，整合数据并进行分析。

2 结果

2．1 我院何首乌饮片及其制剂致肝损伤病例

病例1：患儿，男，8岁，因“斑秃”服用制何首乌1 g（配方颗粒）+黄芩1 g（配方颗粒）泡服，每日1次，服用约15 d左右患儿精神极萎，全身乏力不适，食欲减退，小便黄染，初未予重视，继续服用后症状逐渐加重，3个月后查肝功能明显异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）1 473U／L，天门冬酸氨基转移酶（AST）1 105U／L，总胆红素（TBil）68．1μmol／L，直接胆红素（DBil）55．9μmol／L，碱性磷酸酶（ALP）430U／L，谷氨酰转肽酶（GGT）140U／L，白蛋白（Alb）51．3 g／L。遂入院，予以保肝、降酶、退黄等治疗后，肝功能较前好转。治疗4 d后复查肝功能示TBil 39．8μmol／L，DBil 32．4μmol／L，ALT 906 U／L，AST 615U／L，GGT 133U／L。继续治疗20 d后查肝功能：TBil14．9μmol／L，DBil10．1μmol／L，总蛋白78．1 g／L，ALT 127 U／L，AST 79 U／L，GGT 68 U／L，总胆汁酸13．8μmol／L，腺苷脱氨酶31 U／L。好转出院。

病例2：患者，女，52岁，因治疗“失眠”给予安神补脑液，每次口服10 mL，每日2次，患者服药20余天后出现全身乏力，尿黄逐渐加深，自行停服安神补脑液，初未予重视，但休息后上述症状无明显好转。查肝功能示ALT 444 U／L，AST 319U／L，TBil 18．8μmol／L，DBil 10．9μmol／L，ALP 138 U／L，GGT 113 U／L，查相关指标排除其他原因所致肝损伤，行肝穿刺活检，予以保肝、退黄、免疫调节等治疗。20余天后，回顾肝功能改善，ALT 136 U／L，AST 80 U／L，GGT 63 U／L，Alb 40．1 g／L，TBil 9μmol／L，继续巩固治疗，12 d后查ALT 33 U／L，AST 32 U／L，Alb 40．1 g／L，TBil8．5μmol／L。痊愈出院。

病例3：患者，女，39岁，因“斑秃”予以养血生发胶囊治疗，每日2次，每次口服4粒，服用20余天，出现全身乏力、食欲不振，尿黄明显加深，进食后恶心，厌油腻饮食。查肝功能示，ALT 1 157 U／L，AST 1 453 U／L，TBil 206μmol／L，DBil 140μmol／L，ALP 129 U／L，GGT 172 U／L，Alb 40．6 g／L，凝血酶原时间（PT）16．1 s。来我院治疗后黄疸进行性升高，最高升至626．1μmol／L，PT延长至33．9 s，入院诊断为药物性肝炎、亚急性肝衰竭。患者大量肝细胞坏死，病情危重，经保肝、退黄及2次人工肝血浆置换治疗20余天后，患者无明显好转，转至上海医院继续治疗，治疗转归不明。

病例4：患者，女，45岁，因“斑秃”在11 d内间断服用“制何首乌15 g+补骨脂10 g”等药物7 d，11 d后患者出现全身轻度乏力，食欲明显减退，进食后腹胀，恶心，呕吐1次，初未予重视，后上述症状逐渐加重。查肝功能示ALT 1 805 U／L，AST 1 040 U／L，ALB 51．4 g／L，TBil 14．7μmol／L，白蛋白／球蛋白（A／G）51．4／26．7，ALP 193 U／L，GGT 102 U／L。予以保肝、降酶、退黄等治疗5 d后，肝功能好转，复查示TBil12．3μmol／L，DBil 2．7μmol／L，Alb 41．6 g／L，ALT 168 U／L，AST 40 U／L，ALP 150U／L，GGT 54U／L，尿素氮(BUN)4．22mmol／L，肌酐（Cr）41．4μmol／L。继续治疗24 d后查肝功能肝功能示TBil12．8μmol／L，DBil1．9μmol／L，ALB 43．0 g／L，A／G 1．6，ALT 95 U／L，AST 59 U／L，ALP 132 U／L，前白蛋白（PA）205mg／L。好转出院。

病例1和病例4都是以制何首乌为主的泡服或中草药煎汤服用的患者；病例2和病例3是服用安神补脑液和养血生发胶囊的患者，这2种药都含有制何首乌成分。临床症状均表现为乏力、食欲减退、黄疸、肝功能异常，且均为长期连续用药。

2．2 文献检索结果

2．2．1 检索结果

从中国知网中检索出文献29篇，涉及肝损伤病例200例，详见表1。

2．2．2 患者情况

性别：结合泰州市人民医院4例病例，共统计204例患者，其中男92例，女112例，男女比例相差不大(P＞0．05)，表明何首乌致肝损伤与性别关系不大。

运用苗头预测法是解决劳动争议“防调结合，以防为主”工作方针的具体要求。要做到“防调结合，以防为主”。必须及时掌握纠纷发展、变化的客观规律，发现纠纷发展和深化的苗头，洞察纠纷当事人思想和行为不断变化的蛛丝马迹，及时有针对性地采取措施．进行积极的疏导，把矛盾解决在萌芽状态，防止其扩大和激化。

年龄：排除表中年龄不详的患者，及仅有年龄范围的患者，共26例，结合泰州市人民医院4例病例，年龄分布见表2。可见，每个年龄段均有可能发生病变，多发年龄为30～60岁。

家族史及再发生现象：由表1可见，有家族史记载的仅2例，发生率为0．98%；而大部分只出现1次肝损伤，肝损伤复发53例，占25．98%。

临床表现及实验室指标：患者出现黄疸的有41．00%(82／200)，乏力纳差的有 49．00%(98／200)，尿黄皮肤变黄的 36．50%(73／200)，恶心呕吐的24．00%(48／200)。大部分与急性黄疸型肝炎相似，表现为乏力、黄疸、尿黄、皮肤黄等。患者均有不同程度ALT或AST升高。ALT为200～1 000 U／L有96例，1 000～2 000 U／L 72例，高于2 000 U／L 4例；AST为100～1 000 U／L有 122例，1 000～2 000 U／L 24例，TBil低于75μmol／L 33例，75～150μmol／L 72例，大于150μmol／L 63例。

2．2．3 用药剂量及用药时间

用药剂量：推荐用量为每天6～12 g，片剂1次3片，1日3次。由表1可见，排除剂量使用不详的患者，按标准剂量服用的患者仅22例，其余患者均属超剂量服用。

用药时间：由表1可见，排除只有时间范围的患者，共49例，1～20 d 37例(75．51%)；21～40 d 6例(12．24%)；大于41 d 6例(12．24%)。可见，在使用何首乌20 d内，有可能引起肝损伤，长期服用也有可能发生。

2．2．4 剂型

使用生首乌粉的4例，生何首乌饮片142例，何首乌复方制剂54例。说明生首乌毒性大，经蒸制后的制首乌毒性小，但两者均可能造成肝损伤。

2．2．5 肝损害临床分型

肝细胞损害型（ALT≥3倍正常上限且ALT／ALP≥5）98例，胆汁淤积型（ALP≥2倍正常上限且ALT／ALP≤2）38例，混合型（ALT≥3倍正常上限，AKP≥2倍正常上限，且ALT／ALP≤5）46例。可见，何首乌及其制剂引起的肝损伤以肝细胞损伤为主，部分有胆汁淤积的生化特点。

2．2．6 预后与转归

201例患者在3～60 d治愈出院，随访1年无复发；2例患者死亡，1例转归不明。可见，何首乌及其制剂引发的肝损伤预后良好，肝功能异常多为可逆性。绝大多数患者停药并经过一段时间保肝治疗后可以治愈。从治愈时间看，最短约7 d，多数在30 d内治愈。

表1 2007年至2016年中国知网有关何首乌致肝损伤文献分析

表2 患者年龄分布情况（n＝30）

3 讨论

3．1 医院肝损伤病例分析

我院所发生的4个病例的共同特征：1)服用何首乌制剂的时间较长。2)均有不同程度黄疸，以胆红素升高为主；肝损伤以肝细胞损伤为主，部分有胆汁淤积的生化特点。3)肝损伤预后良好，肝功能异常多为可逆性。目前，对何首乌肝损伤作用机制尚不明确，可能与何首乌中所含的蒽醌类化合物和鞣质有关，蒽醌类的主要成分包括大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚等。何首乌的有效成分为大黄酸、大黄素[31]，在高浓度时，容易损伤肝细胞，且这种作用具备累积效应。何首乌中的鞣质成分[32]会引起ALT和γ-GGT的水平明显提高，而ALT和γ-GGT分别是肝脏病变和肝细胞坏死最敏感的指标。此外，何首乌的某些代谢产物能诱发肝细胞脂质产生过氧化作用而致使肝细胞坏死，还会干扰肝细胞汲取血中胆汁的功效，能破坏细胞膜转运胆盐的受体，从而影响细胞膜的Na+，K+-ATP酶活性，致使肝细胞正常的结构功能发生异常，导致肝损伤，甚至还可能与患者的肝脏P450同工酶代谢及其蛋白质使分泌缺陷或匮乏等因素有关。

3．2 文献分析

通过检索的文献分析可见，何首乌致肝损伤与性别、家族史关系不大，与用药剂量及服用时间有一定关系，患者主要集中在中老年，这可能与个体体质有关；患病初期可表现为反复出现黄疸、乏力、尿黄、皮肤黄等，部分患者还伴有恶心、呕吐等消化道症状；患者生化指标中以转氨酶升高较显著，并伴有TBil升高，根据此考虑，何首乌引发的药物性肝损伤以肝细胞损伤为主要表现，常伴有胆汁淤积型表现；患者肝损伤入院后均立即停用何首乌，并以卧床休息、补充热量、给予护肝、退黄、降酶等综合治疗，患者临床症状均较快恢复，预后良好。

临床中何首乌用药情况存在着诸多不合理：不通过医生诊断，患者擅自长期或大剂量服用何首乌；医生在给患者开具处方时，剂量超过了规定剂量高限；部分患者还可能存在特异过敏体质，即使是在药典规定的剂量范围内用药也会发生肝损伤。建议临床医生在使用含何首乌饮片及其制剂时应注意询问患者的个人过敏情况及其家族史，严格按照药典规定剂量用药；期间，需定期监测血象、尿液、肝功能检查，如发生肝生化指标异常或出现乏力、食欲不振、恶心、呕吐、黄疸等可能与肝损伤有关的临床表现时，应立即停药，及时就医。

3．3 毒理学研究

生何首乌毒性大，制首乌毒性小，但二者均可出现药物性肝损伤。既然何首乌饮片及其制剂均可能存在肝损伤的安全性隐患，说明何首乌中可能存在对肝细胞有直接毒性或在肝脏中可转化为有毒的化学成分，但至今关于何首乌引发肝损伤的成分分析和细胞毒理学机制方面的研究报道较少，有关何首乌炮制的增效减毒等作用也缺乏系统研究。建议增强相关方面的基础研究，以全面认识何首乌的安全性和毒性，在充分发挥药物疗效的同时有效消除其安全隐患。

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Analysis of Liver Dam age Caused by Polygonum Preparations and Decoction Pieces

Chang Yiling
(Taizhou People′s Hospital,Taizhou,Jiangsu,China 225300)

Objective To analyze the cause of liver injury induced by Polygonum and provide reference for clinical rational drug use to reduce the incidence of serious adverse events．M ethods The cases of liver damage related to preparations and decoction pieces of Polygonum in the hospital from 2014 to 2015 were collected．The characteristics？and causes of liver injury produced Polygonum were analyzed by combing with the information of liver injury induced by Polygonum in CNKI．Results 204 cases were collected in the hospital and CNKI．The reason of liver damage had little relationship with gender,age,family history．Most patients were overdosed,and 201 patients were improved and discharged,1 case had unknown outcome,2 died after treatment．Conclusion The liver injury caused by Polygonum may be related to the anthraquinone compounds and tannins contained in the patients．The dose and duration are also related to the liver injury．Thus,we should stick to rational drug use and monitor the liver function index．

Polygonum;liver damage;clinical features;chemical composition

R285.6；R288

A

1006-4931(2017)03-0074-04

2016-10-09；

2016-11-09)

10．3969／j．issn．1006-4931．2017．03．025

常乙玲（1985-），女，硕士研究生，研究方向为中药学，（电子信箱）yilingsino＠163．com。