二甲双胍对大肠癌防治作用的研究进展

杨海燕，陈安海(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)



二甲双胍对大肠癌防治作用的研究进展

杨海燕，陈安海
(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

二甲双胍是目前使用最为普遍的口服降糖药物之一，其降糖以外的抗肿瘤作用逐渐被人们认知，二甲双胍能抑制多种类型肿瘤进展，其中包括大肠癌。二甲双胍对大肠癌的防治作用主要通过以下方面：激活AMPK途径、抑制肿瘤血管生成、免疫调节、增强肿瘤细胞对化疗药物敏感性及抑制肿瘤干细胞等。长期大量实验性研究证实二甲双胍对大肠癌防治均有一定疗效，因此二甲双胍有望成为新一代抗肿瘤药物。但由于目前多数二甲双胍对大肠癌防治的临床研究均存在明显偏倚性、随机对照试验极少、循证医学依据尚且不足，因此关于二甲双胍是否应继续用于大肠癌防治的问题存在广泛争议。

大肠癌；大肠腺瘤；二甲双胍

近年来，我国糖尿病发病逐渐呈现年轻化态势，而糖尿病的发生不仅会引起糖尿病相关并发症，且能增加大肠癌发生风险。二甲双胍属于双胍类药物，最初主要从植物山羊豆中提取，后经人工合成了多种胍类衍生物，经几十年临床验证，最终只有二甲双胍于1995年在美国批准上市。现已成为2型糖尿病患者使用最为广泛药物的口服降糖药物之一。二甲双胍除了降糖外，还能改善胰岛素抵抗用于治疗代谢综合异常综合征(MRS)，控制体质量、血脂及血压，改善血液高凝状态，降低心血管疾病发生率，同时研究[1，2]还表明，二甲双胍能降低大肠癌发生风险。在大肠癌的预防作用中，诸多研究已表明阿司匹林对结直肠癌预防有确切效应，且大肠癌临床应用指南中已明确表明阿司匹林可作为大肠癌一级预防性药物，但长期使用不良反应较大，能引起较为严重的心血管疾病。而二甲双胍使用广泛、不良反应小且价格低廉、耐受性良好，对大肠癌有预防及治疗作用，但因目前相关的临床研究存在明显偏倚性，而随机对照性研究极少，循证医学证据仍不足，故仍有广泛争议。现就二甲双胍在大肠癌防治中的作用研究进展综述如下。

1 大肠癌流行病学特点

据全球癌症数据统计，大肠癌在发达国家男性发病率排名第3位，女性排名第2位，在发展中国家男性排名第5位，女性排名第4位[3]。据2016年美国癌症学会(ACS)统计数据估计美国人口在2016年大肠癌新发病人数约134 490例，其中男性新发病例约708 60例，死亡病例约260 20例，女性新发病例约636 70例，死亡病例约231 70例，男性大肠癌发病率及病死率仅次于前列腺癌、肺癌，女性的发病率及病死率仅次于乳腺癌、肺癌，均位于美国人口癌症发病率及病死率第3位[4]。陈万青等[5]研究表明大肠癌在我国癌症中的发病率及病死率均位于第5位。

2 二甲双胍对大肠癌的预防作用

目前研究认为大肠癌变路径有两条：其一是正常黏膜-异常隐窝灶(ACF)-腺瘤-癌变，其二是正常黏膜-ACF-癌变。可见ACF是大肠癌最早的生物学标志物，亦是目前光学技术能观察到最早的黏膜病变。同时Ezuka等[6]研究表明ACF与大肠癌发生有密切关系。因此对ACF形成的阻断是对大肠癌的最早预防手段。Hosono等[7]通过临床随机对照双盲试验证实了低剂量二甲双胍(250 mg/d)使用1个月后与对照组相比，ACF数量较实验前明显减少，或是病灶范围明显缩小，证实了二甲双胍对大肠癌早期预防的疗效。

腺瘤被认为是大肠癌的癌前病变，对其早期发现、诊断及治疗是大肠癌预防有效手段之一。基于此，二甲双胍对腺瘤性息肉预防效应在实验性研究中已得到众多研究者的肯定。在临床应用中，部分学者通过回顾性研究亦证实二甲双胍能有效预防2型糖尿病患者腺瘤的发生及复发[8～10]。日本学者Takuma Higurashi等[1]经1年研究观察评估了小剂量二甲双胍对非糖尿病患者无明显不良反应，同时证实二甲双胍组腺瘤患病率明显低于安慰剂组，其两组相对危险度RR为0.6。这项研究不仅证实了二甲双胍能预防非糖尿病患者大肠癌发生，而且还补充了二甲双胍仅用于2型糖尿病患者大肠癌预防的局限。在临床实践中，诸多学者通过回顾性研究，证实了二甲双胍的使用与大肠癌发生率降低密切相关[11，12]。

3 二甲双胍对大肠癌的治疗作用

流行病学研究表明糖尿病与多种肿瘤发生密切相关，如乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌等，Deng 等[13]研究发现，糖尿病患者罹患大肠癌的风险比非糖尿病患者明显增高，其相对危险度(RR)为1.26。研究者们通过大量实验性研究均证实二甲双胍抗肿瘤作用，并初步了解其抗肿瘤作用机制。但其临床用于大肠癌治疗的研究仍较少，Sui等[14]研究表示单独使用二甲双胍并无抗肿瘤细胞生长活性，并不能直接抑制结肠癌细胞的生长、诱导细胞凋亡或自噬及阻滞细胞周期，但其作为AMPK激活剂可增强5-氟尿嘧啶对肿瘤细胞的细胞毒性，从而增强抗肿瘤作用。Miranda等[15]研究认为，二甲双胍联合化疗药物治疗效果较单用化疗药物效果更佳，其中位生存期更长，同时认为二甲双胍联合化疗药物能阻断肿瘤生长、延缓肿瘤复发,同时能成倍减少化疗药物使用剂量，进而减少化疗不良反应及风险。Rattanakorn等[16]最近一项研究表明使用二甲双胍的大肠癌患者与未使用二甲双胍的患者10年死亡率分别为9.56%、16.67%，其风险比(HR)=0.404(P<0.01)。Omari等研究[17,18]结论与之相符。

4 二甲双胍在大肠癌防治中的作用机制

4.1 激活腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径 AMPK是通过感受细胞内的能量变化起到相应调节作用，当细胞内AMP/ATP率增高时AMPK途径被激活。二甲双胍间接通过呼吸链电子传递，进而减少ATP合成，使得胞内AMP水平升高，进而激活AMPK[19]。二甲双胍亦可通过ATM-LKBI-AMPK-mTOR途径直接激活AMPK发挥抗肿瘤作用[20]。激活的AMPK通过一系列反应激活其下位传导通路的各种抑癌物质起到抑制实体肿瘤细胞DNA复制、转录、翻译等过程，进而起到肿瘤抑制作用。

4.2 抑制肿瘤血管生成 血管是肿瘤细胞氧气及营养物质运输的重要枢纽，抑制血管生成是抑制肿瘤细胞生长又一手段。据研究表明二甲双胍有阻碍人体内脐静脉内皮细胞(HUVEC)介导的体外血管生成潜力[21]。同时在动物模型中，二甲双胍极大地阻断了血管生成的基底膜颗粒、显著降低了实体肿瘤中微血管的密度[22]。Wang等[23]研究表明，人表皮生长因子受体(HER2)与血管内皮生长因子(VEGF)表达呈正相关，缺氧诱导因子1α(HIF-1α)能直接调节VEGF表达及分泌，二甲双胍抑制HER2磷酸化作用，进而抑制HIF-1α活性，间接抑制血管内皮生长因子分泌，从而影响肿瘤血管生成，间接起到肿瘤抑制作用。

4.3 免疫调节 人体免疫系统具有免疫监视、防御及监控作用，由免疫器官及免疫细胞组成，免疫细胞又分为T、B细胞，分别参与细胞免疫及体液免疫反应。T细胞依据其表面分化抗原不同分为CD4+、CD8+两大亚群。CD8+T细胞可产生多种细胞因子负责肿瘤排斥效应，当机体持续性受到肿瘤细胞或病毒的特异性抗原刺激时，CD8+T细胞会逐渐失去分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ能力，最终消除及凋亡，这个过程称为免疫耗竭。而Eikawa等[24]研究显示二甲双胍能将记忆细胞T(TCM)转换为效应T细胞进而使CD8+T细胞免于凋亡，保证肿瘤细胞抑制因子持续分泌，从而达到抑制肿瘤生长作用。

4.4 增强肿瘤细胞对化疗药物敏感性 基于三大最新指南[25]指示大肠癌化疗仍是以多药联合化疗方案为基础并联合靶向药物方案，主要包括氟尿嘧啶类的各种联合化疗及采用奥沙利铂或是伊立替康的方案，加或不加单克隆抗体。多数肿瘤细胞在有氧条件下仍表现活跃的葡萄糖摄取和糖酵解反应，这种现象被称为Warburg效应。而正是因Warburg效应导致了肿瘤细胞恶性增殖及对化疗药物耐药。而二甲双胍能抑制糖酵解途径关键酶进而抑制肿瘤细胞生长。同时亦有研究表明肿瘤细胞耐药与一种依赖ATP的药物外排泵有关，这种依赖ATP的药物外排泵使药物在细胞内浓度低于肿瘤杀伤浓度，细胞内外药物浓度重新分布，而致肿瘤细胞对化疗药物不敏感，孙英明等[26]研究表示，二甲双胍能使这种依赖ATP的药物外排泵表达受限，从而增强与二甲双胍联用的化疗药物在细胞内浓度及细胞对药物的敏感性,间接增强化疗药物对肿瘤的杀伤作用。

4.5 抑制肿瘤干细胞 肿瘤干细胞是具有干细胞性质的癌细胞，具有自我复制及分化功能，此特性导致肿瘤的复发及转移。寻找有效选择性作用于肿瘤干细胞靶向治疗性药物是预防肿瘤复发及转移的关键。Hirsch等[27]证明二甲双胍联合化疗药物对多种类型肿瘤均有效，且能有效抑制肿瘤干细胞生长，减低化疗药物使用剂量、延缓肿瘤复发。

综上所述，二甲双胍安全性、有效性均得以肯定，有抗肿瘤效应，有望成为防治肿瘤的新一代药物。但有关二甲双胍对大肠癌防治疗效、有效应用剂量及疗程、长期应用安全性、与化疗药物联合使用时药物间的相互作用等仍需大样本多中心随机对照临床试验证实。

[1] Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes:a multicentre double-blind, placebo-controlled,randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2016,17(4):475-483.

[2] He XK, Su TT, Si JM, et al. Metformin Is Associated With Slightly Reduced Risk of Colorectal Cancer and Moderate Survival Benefits in Diabetes Mellitus:A Meta-Analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2016,95(7):e2749.

[3] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[4] Rebecca L, Siegel MPH, Kimberly D, et al. Cancer statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(1):7-30.

[5] Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Chin J Cancer Res, 2015,27(1):2-12.

[6] Ezuka A, Sakai EJ, Kawana K, et al. Association between factors associated with colorectal cancer and rectal aberrant crypt foci in humans[J]. Oncol Let, 2015,10(6)3689-3695.

[7] Hosono K, Endo H, Takahashi H, et al. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial[J]. Cancer Prev Res, 2010,3(9):1077.

[8] Cho HY, Ko BM, Kim SH, et al. Does Metformin Affect The Incidence of Colonic Polyps and Adenomas in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Int Res, 2014,12(2):139-145.

[9] Marks AR, Pietrofesa RA, Jensen CD, et al. Metformin use and risk of colorectal adenoma after polypectomy in patients with type 2diabetes mellitus[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2015,24(11):1692-1698.

[10] Kim YH, Noh R, Cho SY. Inhibitory effect of metformin therapy on the incidence of colorectal advanced adenomas in patients with diabetes[J]. Int Res, 2015,13(2):145-152.

[11] Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, et al. Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals[J]. BMC Cancer, 2011,11(1):1-10.

[12] Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, et al. Metformin for primary colorectal cancer prevention in patients with diabetes: A case-control study in a US population[J]. Cancer, 2015,121(7):1071-1078.

[13] Deng L, Gui Z, Zhao L, et al. Diabetes mellitus and the incidence of colorectal cancer: an updated systematic review and meta-analysis[J]. Dig Dis Sci, 2012,57(6):1576-1585.

[14] Sui XB, Xu YH, Yang Y. Use of metformin alone Is not associated with survival outcomes of colorectal cancer cell but AMPK activator AICAR sensitizes anticancer effect of 5-fluorouracil through AMPK activation[J]. PLoS One, 2014,9(5):e97781.

[15] Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD. Phase 2 Trial of metformin combined with 5-fluorouracil in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer, 2016,28(16):1-8.

[16] Rattanakorn K, Mallam D, Roger C, et al. Metformin Has Survival Benefits in Colorectal Adenocarcinoma in an Underserved Population From a Safety Net Hospital[J]. Gastroenterology, 2016,150(4):s248.

[17] Omari A, Abdelkaleq H, Al-Hussaini M, et al. Retrospective evaluation of Middle Eastern patients (pts) with type Ⅱ diabetes mellitus (DM) and colorectal cancer (CRC): Validation of metformin effect on overall survival (OS)[J]. J Clin Oncol, 2014,32(3):478.

[18] Fransgaard T, Thygesen LC, Ismail G. Metformin Increases Overall Survival in Patients with Diabetes Undergoing Surgery for Colorectal Cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2016,23(5):1569-1575.

[19]Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V, et al. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment[J]. BMC Medicine, 2011,6(9):33.

[20] Vazquez MA, Oliveras FC, Cufí S, et al. Metformin activates an Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM)/Chk2-regulated DNA damage-like response[J]. Cell Cycle, 2011,10(9):1499.

[21] Esfahanian N, Shakiba Y, Nikbin B, et al. Effect of metformin on the proliferation, migration, and MMP-2 and -9 expression of human umbilical vein endothelial cells[J]. Mol Med Rep, 2012,5(4):1068-1074.

[22] Orecchioni S, Reggiani F, Talarico G, et al. The biguanides metformin and phenformin inhibit angiogenesis, local and metastatic growth of breast cancer by targeting both neoplastic and microenvironment cells[J]. Int J Cancer, 2015,136(6):e534-e544.

[23] Wang J, Li G, Wang YC, et al. Suppression of tumor angiogenesis by metformin treatment via a mechanism linked to targeting of HER2/HIF-1α/VEGF secretion axis[J]. Oncotarget, 2015,6(42):44579-44592.

[24] Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, et al. Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015,112(6):1809-1814.

[25] 王贵玉.结直肠癌NCCN、NICE及ESMO指南的对比分析和解读[J].中国癌症杂志,2015,25(11)：849-853.

[26] 孙英明，谢敏，孙丽娟,等.二甲双胍调控AKT/MDR-1增强人结肠癌细胞HT-29对5-FU药物敏感性机制探讨[J].现代肿瘤医学，2015,23(24):3560-3564.

[27] Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K, et al. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013,110(3):972-977.

贵州省科技厅社会发展攻关项目[黔科合SY字(2011)3056号。

陈安海(E-mail:490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.036

R735.3

A

1002-266X(2017)25-0104-03

2016-11-24)