卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌54例临床观察

程刚，蒋祥德，张华鹏，杨培，刘华，顾康生 (安徽医科大学第一附属医院，合肥300；亳州市人民医院)



卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌54例临床观察

程刚1，2，蒋祥德2，张华鹏2，杨培2，刘华2，顾康生1
(1安徽医科大学第一附属医院，合肥230022；2亳州市人民医院)

目的 观察卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌的临床效果。方法 选取104例ⅠB～Ⅲ期未手术食管癌患者，随机分为观察组54例及对照组50例，观察组选用低剂量单药卡培他滨节拍化疗,600 mg/m2,2次/d,于早晚饭后0.5 h吞服，每28 d为1个周期，共4个周期；对照组选择PF方案(5-Fu 1 g/m2,d1～d4，DDP 75 mg/m2,d1；每28 d重复,共4个周期)。两组均接受同期加量三维调强放射治疗(SIB-IMRT)，PGTV 60.2 Gy/28 f，PTV 50.4 Gy/28 f；两组依据放化疗后反应情况给予1～2周期原方案化疗；对于有复发或转移者调整为含紫杉类和铂类药物化疗。观察两组疗效及不良反应情况。结果 观察组、对照组客观缓解率分别为90.7%、78.0%，两组比较，P>0.05；观察组、对照组肿瘤控制率分别为94.4%、84.0%，两组比较，P<0.05。观察组1、2、3年生存率分别为85.1%、68.5%、55.5%，对照组1、2、3年生存率分别为78.0%、58.0%、36.0%。不良反应方面，观察组骨髓抑制、胃肠道反应、放射性食管炎、肾毒性、手足综合征、放射性肺炎、食管狭窄、食管穿孔发生率均低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。观察组在同步放化疗耐受性方面明显高于对照组。结论 联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌患者时，单药卡培他滨节拍化疗的疗效优于PF化疗方案，且不良反应小，耐受性好。

食管癌；卡培他滨；节拍化疗；加量放疗

食管癌发病率高，且中晚期居多，单纯手术、放疗或化疗效果欠佳，而同步放化疗能提高食管癌治疗效果[1]。近期多项Meta分析显示，同步放化疗可最大程度提高食管癌局部控制率并降低远处转移风险。三维调强放疗较普通放疗在提高肿瘤控制率及降低不良反应方面均有优势；且多个临床试验提示采取同期加量三维调强放疗方式能进一步提高肿瘤局部控制率，有更好的客观缓解率[2]。标准PF方案、DOC+DDP方案、TAX方案、卡培他滨方案及S1方案等在同步放化疗过程中均能增加肿瘤控制率并减少远处转移。节拍化疗是一种新的化疗药物给药方法，包括采取持续、短间歇或无间歇、低剂量的化疗模式，化疗药物小剂量(常规剂量的1/3～1/10)持续高频率给药，作用于遗传性质相对稳定的血管内皮细胞，减少肿瘤新生血管生成，控制肿瘤生长，不良反应低，易耐受；可作为目前食管癌放疗时同步化疗及维持治疗的选择[3]。卡培他滨作为5-FU类药物在控制肿瘤细胞生长同时能增加肿瘤细胞对放射线的敏感性。卡培他滨节拍化疗在肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、胃癌及结直肠癌中疗效可靠，不良反应低、耐受性好[4]，但在食道癌同步放化疗中报道较少。2013年1月～2014年2月，我们观察了卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术食管癌的临床效果。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年1月～2014年2月安徽医科大学第一附属医院与毫州市人民医院接受食管癌同步放化疗的食管癌患者104例，男60例、女44例，年龄50～80岁。KPS>70分55例，≤70分49例；肿瘤直径>5 cm者56例，≤5者48例；临床分期为Ⅰ期15例，Ⅱ期46例，Ⅲ期43例；分化程度：高分化35例，中分化50例，低分化19例。纳入标准：①入组患者均经上消化道造影或CT提示有肿瘤病灶，并经胃镜活检病理诊断为食管癌。②肿瘤病变长度(5.5±1.5)cm。③临床分期参照AJCC第7版食管癌临床分期标准及中国非手术治疗食管癌临床分期标准[5]进行食管癌分期均为ⅠB～Ⅲ期未接受手术的患者。④患者KPS 60～90分。⑤治疗前无食管出血及穿孔征象。⑥无明显远处转移。⑦无明显骨髓抑制及肝肾功能异常。⑧预期生存在3个月以上。将104例患者随机分为观察组54例及对照组50例，两组一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均用美国瓦里安医用电子直线加速器(23EX 型)行同期加量三维调强放射治疗(SIB-IMRT)[6]。64排螺旋CT下扫描定位，采用直线加速器 6 MV-X线放疗。CT增强扫描层厚3 mm，参照钡餐X线结果及食管胃镜结果，确定大体肿瘤靶区、临床靶区、计划靶区及危及器官。肿瘤靶区(GTV)的勾画以影像学结果及内窥镜结果可见的肿瘤长度，CT片显示的原发肿瘤的大小。按照国际辐射单位和测量委员会的标准勾画靶区及危险器官。PGTV总剂量60.2 Gy/28 f，PTV总剂量50.4 Gy/28 f。每周放疗5次。临床靶区内剂量为95%～110%等剂量线。计划靶体积剂量为95%～110%等剂量线。肺部剂量 V5≤65%，两肺V20≤28%，V30≤20%；脊髓最大剂量点≤45 Gy；心脏剂量V40<50%。观察组选用低剂量单药卡培他滨节拍化疗,600 mg/m2,2次/d,于早晚饭后0.5 h用水吞服，每28 d为1个周期，共4个周期[7]；对照组参考RTOG 8501试验选择PF方案(5-Fu 1 g/m2,d1～d4，DDP 75 mg/m2,d1,每28 d重复,共4个周期)。PF方案是食管癌放化疗中研究最多、应用较广的化疗方案[8]。化疗过程中均使用高选择性的5-HT3受体拮抗剂应对化疗呕吐情况。密切观察化疗不良反应，并每周监测血常规及肝肾功能等，出现Ⅱ度以上的骨髓抑制时使用细胞集落刺激因子处理。两组均在放化疗过程中给予预防性防治骨髓抑制类药物，并通过口服、鼻饲或静脉给予营养支持，维持基本营养需求及水、电解质平衡。两组患者依据放化疗后反应情况给予1～2周期原方案化疗；对于有复发或转移者调整为含紫杉类和铂类药物化疗。患者治疗结束后规律复查及随访，2年内每3个月1次，2年以上每6个月1次，内容包括食管钡餐、胸部CT、颈部及腹部彩超等。随访时间截至2017年2月，随访率100%，总生存期定义为治疗开始至死亡或随访结束的时间。

1.3 观察指标 ①疗效：放疗结束后2个月复查食管造影及增强CT扫描，参照文献[9,10]评定近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)；客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。放疗结束后6个月内原病变部位出现病灶者为局部未控，超过6个月后局部出现病灶者为肿瘤复发。远期疗效评价1、2、3年局部控制率及生存率。②生活质量：采用卡氏评分(KPS)标准对两组治疗前后的生活质量进行评价。③不良反应：自治疗开始每周末记录两组患者开始治疗后的不良反应。放射性食管炎分0～4级。放射性肺炎分0～4级。化疗不良反应参照WHO统一标准。胃肠道反应以恶心、呕吐、纳差为主，分0～4级。骨髓抑制分0～Ⅳ度。手足综合症(HFS)采用美国国立癌症研究所(NCI)分级标准分为1～3级。两组每周复查肾功能了解化疗药物所致肾毒性情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 近期疗效：观察组CR 5例，PR 44例，SD 3例，PD 2例；ORR为90.7%，DCR为94.4%；对照组CR 4例，PR 35例，SD 3例，PD 8例；ORR为78.0%，DCR为84.0%。两组ORR比较，P>0.05；DCR比较，P<0.05。远期疗效：观察组1、2、3年生率分别为85.1%、68.5%、55.5%，对照组1、2、3年生存率分别为78.0%、58.0%、36.0%。观察组与对照组3年生存率比较，P<0.05。

2.2 两组生活质量比较 观察组治疗前后KPS评分分别为76.85、84.23分，对照组治疗前后KPS评分分别为76.00、80.20分。两组治疗后的KPS评分均高于治疗前，与治疗前比较，P<0.05；观察组治疗后的KPS评分高于对照组(P>0.05)。

2.3 两组不良反应比较 放射性食管炎：第1周观察组和对照组Ⅰ级分别为2例和3例；第6周Ⅰ级为17例和26例(P<0.05)，Ⅱ级为10例和9例，Ⅲ级为2例和4例；仅对照组出现1例Ⅳ级放射性食管炎；第6周两组Ⅰ级放射性食管炎差异有统计学意义(P<0.05)。放射性气管炎：第1周观察组和对照组Ⅰ级分别为2例和3例，Ⅱ级为1例和0例；第6周Ⅰ级为12例和15例，Ⅱ级为10例和11例，Ⅲ级为3例和5例，未出现Ⅳ级放射性气管炎；两组放射性气管炎无统计学差异(P>0.05)。胃肠道反应：第1周观察组和对照组Ⅰ级分别为4、11例，Ⅱ级为2、6例；第5周Ⅰ级为13、23例(P<0.05)，Ⅱ级为9、17例(P<0.05)，Ⅲ级为4、8例；第6周Ⅰ级为16、25例(P<0.05)，Ⅱ级为10、18例(P<0.05)，Ⅲ级为5、9例，Ⅳ级为2、3例。第5周和第6周两组Ⅰ、Ⅱ级比较,P<0.05。骨髓抑制：第1周观察组和对照组Ⅰ度分别为3例和5例，Ⅱ度为2例和6例；第5周Ⅰ度为14例和22例，Ⅱ度为8例和16例(P<0.05)，Ⅲ度为6例和8例；第6周Ⅰ度为17例和26例(P<0.05)，Ⅱ度为12例和18例，Ⅲ度为7例和9例，Ⅳ度为3例和4例；第5周及第6周两组Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制差异有统计学意义(P<0.05)。所有骨髓抑制患者经及时对症处理，均未影响治疗。HFS：观察组和对照组Ⅰ级分别为8、6例，Ⅱ级为4、3例，两组HFS发生率比较，P>0.05。观察组未出现肾毒性病例，对照组发生肾毒性3例。放疗后6个月复诊及随访，观察组和对照组Ⅰ级放射性肺炎分别为8、10例，Ⅱ级为5、7例，Ⅲ级为1例和2例。观察组Ⅰ～Ⅱ级放射性肺炎发生率低于对照组(P>0.05)。观察组和对照组放射性食管狭窄分别为0例和1例(P>0.05)。

3 讨论

我国是世界上食管癌高发区，以农村为多，早诊病例较少，中晚期较多；中晚期患者中位生存期约8个月，目前报道其5年生存率约为15%。任何单一治疗均难以大幅度提高疗效，放射治疗地位重要，食管癌对放射性较为敏感，疗效确切。三维调强放射治疗在食管癌患者的预防照射区及肿瘤区均能得到较为理想的剂量分布[11]。同期加量调强放疗可使原发灶得到比常规放疗更高的生物等效剂量、更好的靶区适形度，降低周围正常组织如肺、脊髓受量。进而提高了食管癌放射治疗的疗效和生存率，并减少了正常组织的不良反应[12]。临床中很多中晚期患者确诊时已出现隐匿病灶或微小远处转移灶，全身化疗是综合治疗中的重要手段。同步放化疗已成为治疗进展期非手术食管癌的发展趋势，这种联合的治疗模式可在提高局部控制率的基础上，减少肿瘤远处转移，提高食管癌治疗疗效[13]。但中晚期患者体质均较弱，放化疗耐受性低，如果使用较强的细胞毒药物联合化疗，会导致患者出现严重并发症及生活质量明显下降，甚至可能导致患者死亡。卡培他滨是作为近年常用的氟尿嘧啶新型制剂，其疗效已得到广泛认可，具有靶向性、口服后迅速吸收、生物利用度高，避免了胃肠外给药的屏障问题；可低剂量持续控制肿瘤细胞的生长，并起到化疗药物放疗增敏的作用；其安全性较高[14]，严重消化道反应和骨髓抑制报道较少。本研究卡培他滨节拍化疗同步放疗对食管癌治疗的近期疗效明显，其可能原因：节拍化疗药物使肿瘤细胞增殖周期同步化，增强其对放射线的敏感性；化疗药物与放疗同时使用可发挥协同增效作用；化疗药物能够直接杀灭肿瘤细胞；化疗药物干扰肿瘤细胞亚致死损伤后的DNA修复。

综上所述，卡培他滨节拍化疗联合同期加量调强放疗治疗未手术治疗的食管癌患者近期及远期疗效均较好，不良反应小，耐受性好，可显著提高患者生存质量，延长生存期。

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顾康生(E-mail:13805692145@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.030

R735.1

B

1002-266X(2017)25-0087-03

2017-03-01)