淋巴细胞与单核细胞比值对原发性肝癌患者根治性切除术后预后的预测价值*

朱艺伟，姚明解，薄亚聪，游 杰，崔 晗，张 玲，赵二江,吕全军#

1)郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室 郑州 450001 2)北京大学基础医学院病原生物学系 北京100191 3)郑州大学附属肿瘤医院；河南省肿瘤医院肝胆外科 郑州 450003 4)郑州大学附属肿瘤医院病案室 郑州 450003

淋巴细胞与单核细胞比值对原发性肝癌患者根治性切除术后预后的预测价值*

朱艺伟1)，姚明解2)，薄亚聪1)，游 杰1)，崔 晗1)，张 玲3)，赵二江4),吕全军1)#

1)郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室 郑州 450001 2)北京大学基础医学院病原生物学系 北京100191 3)郑州大学附属肿瘤医院；河南省肿瘤医院肝胆外科 郑州 450003 4)郑州大学附属肿瘤医院病案室 郑州 450003

#通信作者，男，1962年10月生，博士，教授，研究方向：营养与疾病，E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

淋巴细胞与单核细胞比值；原发性肝癌；预后

目的：探讨外周血中淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)对原发性肝癌(PLC)根治性切除术后预后的预测价值。方法：收集接受肝癌根治性切除术且术前未接受其他治疗的PLC患者447例的临床及实验室资料，根据术前外周血检查结果计算LMR，绘制术前LMR诊断患者术后5 a生存状态的ROC曲线，确定LMR诊断界值。采用Kaplan-Meier法和COX回归模型分析PLC患者术后5 a生存的影响因素。结果：术前LMR诊断界值为3.03，据此将LMR分为高(≥3.03)和低(<3.03)两种状态。COX分析结果显示术前高LMR是PLC患者术后预后的保护因素(β=-0.329，HR=0.720，95%CI=0.562～0.921)。结论：术前LMR可用于评价PLC根治性切除术后患者的预后，术前高LMR患者预后较好。

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)简称肝癌，是世界范围内最常见的肿瘤之一，二十一世纪初开展的全死因调查显示，PLC的病死率位居肿瘤相关死亡的第二位，仅次于肺癌[1]。全球PLC年新发约74万例，死亡约69万例，超过一半病例发生在中国[2]。目前，肝癌最有效的治疗手段仍以手术为主，但由于易发生复发和转移，患者的预后情况总是不尽如人意。免疫系统在癌症的发生和发展进程中发挥重要的作用，它在破坏肿瘤细胞的同时还可以通过改变肿瘤微环境来促进肿瘤细胞的扩散和转移[3]。因此，代表炎症反应和机体免疫状态的循环物质被认为是肿瘤患者治疗效果和预后的潜在评价指标。淋巴细胞绝对计数/单核细胞绝对计数(LMR)为一个简单易得的指标，可综合反映机体免疫状态和肿瘤微环境，研究[4-10]发现，在结肠癌、鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等患者中，LMR低者预后差。Nishijima等[11]的meta分析表明LMR与癌症患者预后有关。作者回顾447例行根治性切除术的PLC患者的临床及实验室资料，探讨术前LMR预测PLC患者术后预后的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2009年2月至2013年7月就诊于河南省肿瘤医院并接受根治性切除术的PLC患者447例。研究对象纳入标准：术后病理证实为PLC；术前未接受任何方式的治疗；术前无全身感染症状及其他恶性疾病；手术方法均为根治性肝癌切除术。

1.2 临床资料 通过查阅病历及面对面问答收集患者基本信息。于术前72 h内采集清晨空腹静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪(奥林巴斯2000U2700，日本)检测血清甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、血清谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)，采用Sysmex XT-1800i 自动血液学系统做血常规检测，包括淋巴细胞计数(ALC)、单核细胞计数(AMC)。LMR=ALC/AMC。

1.3 随访 根据自制的随访登记表，采用门诊随访、电话随访、上门随访等方式进行术后随访。随访时间：患者术后半年内每月随访1次，随后每6个月随访1次。生存时间：以手术时间为生存起始时间，终止时间为终止观察日期或死亡时间，则生存起始时间至终止时间的时间间隔即为生存时间。

1.4 统计学处理 所有数据经Epidata 3.02数据库双录入，设定逻辑检查以确保录入数据的准确性。用SPSS 21.0进行分析。绘制以术前LMR诊断患者术后5 a生存状态的ROC曲线，确定LMR界值。针对术后预后影响因素，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用Log-rank法进行检验，对有意义的因素进行COX回归筛选，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 术前LMR界值的确定 以术前LMR诊断PLC患者术后5 a生存状态的ROC曲线见图1。结果显示术前LMR诊断界值为3.03，此时灵敏度为72.55%，特异度为52.38%。LMR≥3.03为高LMR，<3.03为低LMR。

图1 LMR诊断PLC患者术后5 a生存状态的ROC曲线

2.2 患者预后影响因素分析 不同特征PLC患者术后生存时间的比较见表1，结果显示AFP、GGT、AST、TBIL、Child-Pugh分级、BCLC分期、肿瘤数目、肿瘤直径、门静脉癌栓(PVTT)、包膜是否完整和LMR是预后影响因素。进一步将这些因素纳入COX回归模型，变量赋值见表2，COX回归结果见表3。结果显示GGT>50 U/L、AST>40 U/L、BCLC中晚期、包膜不完整和术前高LMR是PLC术后预后的独立影响因素。

表1 不同特征PLC患者术后生存时间比较

续表1

*:有数据缺失。

表2 变量赋值表

表3 影响PLC患者术后预后的COX分析结果

3 讨论

许多恶性肿瘤都是在慢性炎症的基础上逐渐发展起来的，肿瘤的发生发展和炎症之间存在着密不可分的关系。持续的炎症反应可减弱机体的免疫能力，并通过多种机制诱导DNA突变，诱发肿瘤细胞的增殖，促进血管的生成，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移[12]。炎症细胞的种类和数量可反映患者的病理状况，用于预后预测。研究[13-16]发现，C反应蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是PLC患者预后的影响因素。近年来，经研究[13]发现，外周血中LMR作为一个新型的评价指标，可用于结肠癌、鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌等的预后评价。

该研究采用ROC曲线法确定诊断PLC患者术后5 a生存状态的术前LMR界值为3.03，以LMR≥3.03和<3.03分别为高和低LMR状态。经单因素生存分析、COX回归筛选，GGT>50 U/L、AST>40 U/L、BCLC中晚期、包膜不完整是PLC患者术后预后的独立危险因素，与其他研究[13]结果一致；而术前高LMR是保护因素。低水平LMR表示淋巴细胞相对减少或单核细胞增多。淋巴细胞是抗肿瘤的重要细胞，在体内主要起免疫监视的作用，其含量的变化可以反映机体免疫功能的状态。淋巴细胞相对减少即CD4+、CD8+细胞减少，机体的免疫监视能力下降，利于肿瘤的发生发展，患者预后较差。Fu 等[17-18]发现CD4+、CD8+细胞功能受损的肝细胞癌患者生存率较低。另一方面，单核细胞在肿瘤微环境刺激下形成肿瘤相关巨噬细胞，其有免疫抑制作用，可通过促进肿瘤细胞生长、诱导血管生成等促进肿瘤细胞的转移，与肿瘤的不良预后有密切关系[19]。有研究[20-21]也证明了术前单核细胞计数高的肝细胞癌患者预后较差。

综上所述，高LMR是PLC患者术后预后的保护因素。LMR简便易得，将其作为判断PLC患者术后预后的一项参考指标，不增加患者的经济负担和躯体痛苦，但其真实性和准确性还有待考证，需要进行进一步研究来明确其与预后的关系。

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[4]LIN GN,LIU PP,LIU DY,et al.Prognostic significance of the pre-chemotherapy lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer receiving FOLFOX chemotherapy[J].Chin J Cancer,2016,35(1):5

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[9]HE J,LV P,YANG X,et al.Pretreatment lymphocyte to monocyte ratio as a predictor of prognosis in patients with early-stage triple-negative breast cancer[J].Tumour Biol,2016,37(7):9037

[10]WANG L,WANG H,XIA ZJ,et al.Peripheral blood lymphocyte to monocyte ratio identifies high-risk adult patients with sporadic Burkitt lymphoma[J].Ann Hematol,2015,94(10):1645

[11]NISHIJIMA TF,MUSS HB,SHACHAR SS,et al.Prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with solid tumors: A systematic review and meta-analysis[J].Cancer Treat Rev,2015,41(10):971

[12]GRIVENNIKOV SI,GRETEN FR,KARIN M.Inflammation,and cancer[J].Cell,2010,140(6):883

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(2016-09-06收稿 责任编辑王 曼)

Prognostic assessment of lymphocyte-to-monocyte ratio for patients with primary liver cancer after curative hepatectomy

ZHUYiwei1),YAOMingjie2),BOYacong1),YOUJie1),CUIHan1),ZHANGLing3),ZHAOErjiang4),LYUQuanjun1)

1)DepartmentofNutritionandFoodHygiene,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofPathogenicBiology,SchoolofBasicMedicalSciences,PekingUniversity，Beijing100191 3)DepartmentofHepatobiliarySurgery,HenanTumorHospital;theAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003 4)DepartmentofMedicalRecord,theAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003

lymphocyte-to-monocyte ratio; primary liver cancer; prognosis

Aim: To investigate the prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio(LMR) in primary liver cancer(PLC) patients after curative hepatectomy.Methods: Clinical and laboratory data of 447 PLC patients who were treated by curative hepatectomy were collected. None of the patients received any other treatments before surgery. LMR was calculated. The optimal cutoff was determined by receiver operating characteristics(ROC) curve analysis. Kaplan-Meier survival analysis and COX proportional hazard model were used to evaluate the influence of LMR on patients′ overall survival.Results: The optimal cutoff value of LMR for survival analysis was 3.03,and all the patients were accordingly allocated into high LMR(≥3.03) group and low LMR(<3.03) group. The COX univariate and multivariate analysis showed that enhanced LMR was an independent favorable prognostic factor for overall survival(β=-0.329，HR=0.720; 95%CI=0.562-0.921). Conclusion: LMR is an independent prognostic factor for PLC patients underwent curative hepatectomy, and patients with high LMR indicate favorable overall survival.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.023

*国家自然科学基金面上项目 81372679;河南省医学科技攻关项目资助课题 201203060

R735.7