HDL-C与非瓣膜性房颤左心房血栓形成的关系

景莉娟，陶海龙，李 凌，白中乐，孟 哲，王梦雨

郑州大学第一附属医院心血管内科 郑州 450052

HDL-C与非瓣膜性房颤左心房血栓形成的关系

景莉娟，陶海龙#，李 凌，白中乐，孟 哲，王梦雨

郑州大学第一附属医院心血管内科 郑州 450052

#通信作者，男，1976年5月生，博士，副教授，副主任医师，研究方向：心脏电生理，E-mail：hailongtao@163.com

心房颤动；高密度脂蛋白胆固醇；左心房；血栓

目的：探讨血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与非瓣膜性房颤左心房血栓形成的关系。方法：回顾性分析拟行房颤射频消融术的非瓣膜性房颤患者473例，经食管超声心动图检查左心房是否有血栓形成后分为：血栓组(n=60例)、非血栓组(n=413例)。比较两组患者一般资料、CHA2DS2-VASc积分、实验室检查(包括HDL-C)、心脏彩超指标的差异。结果：高CHA2DS2-VASc积分(OR=1.649,95%CI:1.238～2.197,P=0.001)、持续性房颤(OR=3.424,95%CI:1.718～6.821,P<0.001)是非瓣膜性房颤左心房血栓形成的独立危险因素，而HDL-C(OR=0.299,95%CI:0.097～0.924，P=0.036)是其形成的独立保护因素。CHA2DS2-VASc积分预测房颤左心房血栓形成的ROC曲线下面积为0.717(95%CI:0.671～0.759，P<0.001)，HDL-C水平联合CHA2DS2-VASc积分、房颤类型预测房颤左心房血栓形成的ROC曲线下面积为0.791(95%CI:0.749～0.829，P<0.001)。结论：低HDL-C水平是左心房血栓形成的高危因素。HDL-C水平联合CHA2DS2-VASc积分、房颤类型预测房颤左心房血栓形成优于CHA2DS2-VASc积分。

心房颤动是临床实践中最常见的异位心动过速。近年来，房颤发病率不断升高。来自左心房或左心耳的栓子诱发的脑卒中是其严重并发症，有较高的致残率和致死率。房颤并发脑栓塞风险为正常人的5倍，而非瓣膜性房颤患者的栓塞风险增加到5.6倍[1]。研究[2]显示低HDL-C水平与房颤发生及进展相关，同时HDL-C具有抗动静脉血栓的作用。目前关于HDL-C水平与非瓣膜性房颤左心房血栓形成关系的研究尚少，该研究旨在探讨HDL-C与非瓣膜性房颤左心房血栓形成的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2014年1月至2016年4月在郑州大学第一附属医院心血管内科拟行房颤射频消融术的非瓣膜性房颤患者作为研究对象,共计473例。纳入标准：根据病史、临床症状、常规12导联心电图或24 h动态心电图诊断为心房颤动的患者，房颤类型符合2014年AHA/ACC/HRS房颤管理指南制定标准。排除标准：风湿性心脏瓣膜病、机械或生物人工心脏瓣膜置换术后、二尖瓣修复术后、先天性心脏病、严重肝肾功能异常、家族性高胆固醇血症、近2个月服用他汀类药物、下肢深静脉血栓、肺栓塞、结缔组织病、肿瘤等与血栓形成相关的患者。

1.2 研究分组 入选患者行经食管超声心动图检查确定左心房或左心耳是否有血栓形成。其中血栓组患者60例，非血栓组患者413例。

1.3 基线资料 入选患者进行详细的病史采集，记录年龄，性别，吸烟史，饮酒史，房颤类型，院前用药，是否合并心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)等，并根据2010年欧洲心脏病协会提出的CHA2DS2-VASc评分标准，计算入选患者CHA2DS2-VASc积分。总分9分，其中年龄65～74岁、充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病(包括既往心肌梗死、主动脉硬化斑块、外周动脉疾病)、女性均计1分，年龄≥75岁、脑卒中或TIA计2分。

1.4 实验室及影像学检查 记录患者实验室检查，包括血常规[白细胞(WBC)、红细胞(HBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、红细胞压积(HCT)、红细胞分布宽度(RDW)、血小板分布宽度(PDW)]，血脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]，肾功能[尿素(Urea)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)]，D-二聚体，高敏C反应蛋白(hs-CRP)。心脏彩超参数包括左心房内径(LAD)、左心室舒张末期容积(EDV)、左心室收缩末期容积(ESV)、左心室射血分数(LVEF)。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0进行处理。两组间一般资料的比较采用t或χ2检验。采用单因素及多因素logistic回归分析探讨非瓣膜性房颤左心房血栓形成的危险因素，绘制ROC曲线分析危险因素对左心房血栓形成的预测价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 血栓组与非血栓组一般资料比较 血栓组年龄、脑卒中发生比例、CHA2DS2-VASc积分、持续性房颤比例、RDW水平、LAD高于非血栓组，HDL-C水平低于非血栓组，见表1、2。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者辅助检查比较

2.2 左心房血栓形成的单因素logistic回归分析 以左心房血栓形成为因变量(无血栓=0，有血栓=1)，以年龄(小于65岁=0，65～74岁=1，大于等于75岁=2)、脑卒中(否=0，是=1)、持续性房颤(否=0，是=1)、CHA2DS2-VASc积分(小于2分=0，大于等于2分=1)为自变量进行分析，结果显示高龄、有脑卒中、高CHA2DS2-VASc积分、高RDW水平、LAD增大、持续性房颤是非瓣膜性房颤患者左心房血栓形成的危险因素，而HDL-C是左心房血栓形成的保护因素，见表3。

表3 左心房血栓形成的单因素logistic回归分析

2.3 左心房血栓形成的多因素logistic回归分析 左房血栓形成的多因素logistic回归结果表明高CHA2DS2-VASc积分、持续性房颤是非瓣膜性房颤患者左心房血栓形成的独立危险因素，而HDL-C是非瓣膜性房颤患者左心房血栓形成的独立保护因素，见表4。

表4 左房血栓形成的多因素logistic回归分析

2.4 CHA2DS2-VASc积分及HDL-C水平联合CHA2DS2-VASc积分、房颤类型对左心房血栓形成的预测价值 CHA2DS2-VASc积分预测非瓣膜性房颤患者左心房血栓的ROC曲线下面积为0.717(95%CI:0.671～0.759,P<0.001)，HDL-C水平联合CHA2DS2-VASc积分、房颤类型的ROC曲线下面积为0.791(95%CI:0.749～0.829,P<0.001)。两ROC曲线下面积相比差异有统计学意义(Z=2.502,P=0.012)。

3 讨论

心房颤动是最常见并且危害严重的心律失常，约占心律失常住院患者的三分之一。快速无规则的心室率影响患者生活质量，而左心房或左心耳血栓脱落诱发的体循环栓塞和脑卒中事件更增加了患者致死率或致残率。研究[3]表明房颤是脑栓塞的重要独立危险因素，目前房颤合并缺血性卒中的发病率高达17.5%。房颤时左心房血栓形成的病理生理机制较为复杂，是一个多因素共同参与的过程。目前公认的机制有：血流瘀滞；内皮功能异常；血液成分改变，如凝血成分、炎症因子的改变[4]。该研究结果显示高CHA2DS2-VASc积分、持续性房颤是非瓣膜性房颤左心房血栓形成的独立危险因素，与以往的研究结果相符。除此之外，作者发现HDL-C是其独立保护因素，低HDL-C水平房颤患者易形成左心房血栓。

Annoura等[5]首次发现HDL-C水平降低亦会增加心房易损性并导致房颤的发生和维持。Alonso等[6]参与的一项关于血脂与房颤关系的研究表明，房颤患者血浆HDL-C水平明显低于窦性心律者。HDL-C还具有抗动静脉血栓的作用。一项荟萃分析[7]表明代谢综合征(包括HDL-C降低)的男性脑卒中风险明显增加，老年男性HDL-C>1.56 mmol/L者比HDL-C<1.04 mmol/L者血栓性脑卒中发生率降低三分之一。Samantha等[8]的研究也表明HDL-C能使脑栓塞风险降低，而低HDL-C水平患者大脑静脉血栓复发率增高。同时有研究[9-10]显示增高的HDL-C水平能明显降低肺动脉血栓发病率，HDL-C<1.0 mmol/L是肺血栓栓塞症的危险因素之一。

HDL-C可能的抗血栓机制有：①HDL-C拮抗血小板功能，人体内血小板活性与HDL-C水平呈负相关。HDL-C能够抑制血小板活化因子(PAF)、血栓素A2(TXA2)、血管性血友病因子(vWF)等促进血小板黏附、聚集的物质生成，增加一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等抑制血小板聚集物质的合成。②HDL-C可以抑制内皮细胞凋亡、调节内皮细胞增殖。③HDL-C影响凝血及促纤溶途径。Griffin等[11]的实验表明HDL在体外显著增强活化的蛋白C、蛋白S抗凝活性，并呈剂量依赖性。Ren等[12]发现HDL能增加组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、减少纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)，发挥促进纤溶作用。

此外，HDL-C还是人体内重要的抗炎及抗氧化物质之一，HDL-C水平降低会易化炎症发生，而炎症反应本身又可导致脂质代谢异常。Bruins等[13]首先提出炎症反应参与房颤的发生与转归，炎症介质肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素、hs-CRP和房颤密切相关[14]。炎症和房颤、血栓的关系最近才被关注，炎症和氧化应激可能通过引起内皮损伤与左心房重构导致血栓形成。炎症介质TNF-α可作用于体外培养的房颤患者心耳内皮细胞，使内皮细胞组织因子和PAI-1水平升高，证明内皮细胞的炎症反应可增加血栓形成风险[15]。由此作者推测HDL-C可通过抗炎、抗血栓作用影响房颤转归及心房血栓形成。已经有研究[16]利用他汀类药物的抗炎、改善血管内皮、逆转心房重构作用干预房颤患者，结果表明他汀类药物能降低房颤发生率和复发率。应用他汀类药物或其他升高HDL-C的调脂药物如烟酸是否会减少非瓣膜性房颤患者左心房血栓发生率，是未来的研究方向。而HDL-C在非瓣膜性房颤左心房血栓形成中的保护机制还有待进一步研究。

目前临床上主要应用CHA2DS2-VASc积分评估房颤患者卒中及血栓栓塞风险，以指导抗凝治疗。作者联合HDL-C水平、CHA2DS2-VASc积分、房颤类型绘制ROC曲线预测非瓣膜性房颤左心房血栓形成价值优于单独应用CHA2DS2-VASc积分。通过评估房颤患者HDL-C水平、CHA2DS2-VASc评分、房颤类型，可以及早发现左心房血栓高危人群，规范化启动抗凝治疗，减少脑卒中等栓塞性事件发生率。由于该研究为回顾性研究，研究中可能存在信息记录不详的情况，同时纳入病例并没有排除入院前服用抗凝药物人群，对血栓发生率的判断有一定影响，该研究结论尚需多中心前瞻性研究进一步论证。

[1]FANG MC,GO AS,CHANG Y,et al.Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in People with nonvalvular atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(8):810

[2]马乐乐,黎明江.心房颤动患者血浆高密度脂蛋白胆固醇水平变化的临床研究[J].海南医学,2011,22(22):4

[3]VEMMOS KN,TAKIS CE,GEORGILIS K,et al.The athens stroke registry:results of a five-year hospital-based study[J].Cerebrovasc Dis,2000,10(2):133

[4]李延广,时向民,林琨,等.心房颤动血栓形成机制研究进展[J].心血管病学进展,2015,36(6):691

[5]ANNOURA M,OGAWA M,KUMAGAI K,et al.Cholesterol paradox in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J].Cardiology,1999,92(1)：21

[6]ALONSO A,YIN X,ROETKER NS,et al.Blood lipids and the incidence of atrial fibrillation: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis and the Framingham Heart Study[J].J Am Heart Assoc,2014,3(5):e001211

[7]JANG MJ,CHOI WI,BANG SM,et al.Metabolic syndrome is associated with venous thromboembolism in the Korean population[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2009,29(3):311

[8]SAMANTHA A,MARIA M,MATTHEW A,et al.HDL cholesterol and stroke risk:the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2015,243(1):314

[9]MA X,JI XM,FU P,et al.Coexistence of high fibrinogen and low high-density lipoprotein cholesterol levels predicts recurrent cerebral venous thrombosis[J].Chin Med J,2015,128(13):1732

[10]高秀玲,崔朝勃,袁雅冬.高密度脂蛋白胆固醇与肺血栓栓塞症的相关性[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(4):311

[11]GRIFFIN JH,KOJIMA K,BANKA CL,et al.High-density lipoprotein enhancement of anticoagulant activities of plasma protein S and activated protein C[J].J Clin Invest,1999,103(2):219

[12]REN S,SHEN GX.Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(6):1688

[13]BRUINS P,TE VELTHUIS H,YAZDANBAKHSH AP,et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia[J].Circulation,1997,96(10):3542

[14]TVEIT A,SELJEFLOT I,GRUNDVOLD I,et al.Effect of candesartan and various inflammatory markers on maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion for atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2007,99(11):1544

[15]BREITENSTEIN A,GLANZMANN M,FALK V,et al.Increased prothrombotic profile in the left atrial appendage of atrial fibrillation patients[J].Int J Cardiol,2015,185:250

[16]KOSTAPANOS MS,LIBEROPOULOS EN,GOUDEVENOS JA,et al.Do statins have an antiarrhythmic activity?[J].Cardiovasc Res,2007,75(1):10

(2016-09-13收稿 责任编辑李沛寰)

Relationship between high-density lipoprotein cholesterol and left atrial thrombus in nonvalvular atrial fibrillation patients

JINGLijuan,TAOHailong,LILing,BAIZhongle,MENGZhe,WANGMengyu

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

atrial fibrillation; high-density lipoprotein cholesterol; left atrial; thrombus

Aim: To investigate the relationship between high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and left atrial thrombus in nonvalvular atrial fibrillation(AF) patients.Methods: A total of 473 patients with nonvalvular AF who were admitted in our department for radiofrequency catheter ablation were enrolled. The patients were allocated into thrombus group(n=60) and non-thrombus group(n=413) according to transesophageal echocardiography. All baseline clinical characteristics, CHA2DS2-VASc score, laboratory examination results(HDL-C included) and echocardiographic parameters were analyzed.Results: Higher CHA2DS2-VASc score(OR=1.649,95%CI:1.238-2.197,P=0.001), persistent AF(OR=3.424,95%CI:1.718-6.821,P<0.001) were the independent risk factors for left atrial thrombus, while HDL-C(OR=0.299,95%CI:0.097-0.924，P=0.036) was the independent protective factor. ROC curves showed that theAUCof CHA2DS2-VASc score to predict left atrial thrombus in nonvalvular atrial fibrillation patients was 0.717(95%CI:0.671-0.759，P<0.001), and theAUCof HDL-C combined with CHA2DS2-VASc score and persistent AF was 0.791(95%CI:0.749-0.829，P<0.001).Conclusion: Low HDL-C level is a high risk factor for left atrial thrombus. Combining HDL-C level with CHA2DS2-VASc score and persistent AF to predict left atrial thrombus in nonvalvular atrial fibrillation patients is superior to CHA2DS2-VASc score.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.026

R541.75