关注胆囊结石病治疗策略的争议、共识与发展

卢绮萍

·述 评·

关注胆囊结石病治疗策略的争议、共识与发展

卢绮萍

胆囊结石是危害人类健康的常见、多发的良性疾病，是一个重要的公共卫生问题。笔者提出应以黄志强院士有关胆囊结石病的病理发展、治疗原则、核心问题的系列论述为指导思想，认真关注、合理把握相关外科治疗策略问题。

胆囊结石病； 治疗； 外科手术

在胆道外科几百年的发展历史进程中，几乎每一步都与胆石病的研究密不可分。胆囊癌和胆管癌的发生发展均可能与胆石病有关；无结石性胆囊病和胆管病需要与胆石病相鉴别，胆管畸形、狭窄、扩张、癌变亦常常并发胆石病。在胆道外科“结石、肿瘤、梗阻、感染”四大主题内容中，小小“结石”问题几乎是可贯穿其他主题内容而至今仍存在的基本因素。当前，无论在我国还是国外，以胆囊结石病为代表的胆囊良性疾病，发病率均已在10%以上，是影响人类健康的常见病、多发病，已成为重要的公共卫生问题。尤其近年来发现它与发病率日益增加的代谢综合征关系密切，其治疗策略及其相关争议更加引起人们的密切关注。

一、胆囊结石病治疗策略发展的历史与争议

追溯胆囊结石病治疗策略的历史，在1882年Langenbuch实施首例胆囊切除术之前，外科医生一直在探索取石保胆治疗。

1687年，Van der Wieel首次切开胆囊，未引流而进行缝合；1743年，Petit首次切开胆囊取石；1859年，Thudichum建议分两期进行该手术：第一期首先将胆囊缝于腹壁上，第二期手术切开胆囊；此后，Bobbs于1867年、Sims和Kocher分别于1878年成功地进行一期胆囊切开术及造口术，著名的腹部外科医生Lawson Tait出于对胆囊功能的考虑坚决反对胆囊切除，于1878年实施了英国第1例胆囊切开取石术，但最终由于结石复发，病症不能有效控制而受到质疑。

1882年Langenbuch实施的首例胆囊切除术，因其确切的治疗效果，在经历近20年的争议之后，终于奠定了其作为开创胆道外科新纪元的历史地位。法国Mouret于1987年实施的腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)，以其损伤小、恢复快的优势，被称为开创微创外科新纪元，并迅速风靡世界，成为治疗胆囊结石的所谓“金标准”。然而相对Langenbuch的开腹胆囊切除术而言，这只是技术的改进而治疗原则并未改变，这个延续了百年的治疗原则，就是黄志强院士在《黄家驷外科学》(第7版)中所述：“除了在紧急情况下实施胆囊造瘘术治疗急性胆囊炎外，胆囊结石的外科治疗是切除含结石的病理胆囊，并适当地处理结石的胆囊外并发症”[1]。

今天，黄志强院士提出的这一原则已经基本成为国内外学者对于胆囊结石病治疗策略的共识意见。2011年中华医学会外科学分会胆道外科学组发布的《胆囊良性疾病治疗决策的专家共识(2011版)》[2]，2016年欧洲肝脏病研究学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)发布的《欧洲胆石病预防诊断治疗指南》[3]，《2016年世界急诊外科学会急性结石性胆囊炎指南》[4]，2016年日本胃肠病学会发布的《胆石症循证临床实践指南》[5]，均根据大量的循证依据，将LC列为胆囊结石病的首选外科策略。

然而，延续百余年的胆囊切除术，似乎并非尽善尽美。目前对LC有所争议的问题主要表现在：胆囊切除所致医源性损伤问题还未完全避免，近年有进一步扩大的趋势，但缺乏确实详尽的流行病学调查资料进行证实；成石性胆汁来自肝脏，从另一个思路发展看，改正脂质代谢、解决胆汁成分较切除胆囊更为合理；胆囊切除后，肠肝循环和脂质代谢的变化，不能完全代偿恢复；胆囊术后综合征的问题还没有解决[6](应注意有相当一部分病人手术后仍存在的上腹部隐痛不适是由于术前慢性胃炎或其他原因引起，而非胆囊切除术后综合征所致，该类病人术前常为无症状胆囊结石，LC手术适应证选择不当)；胆囊具有的某些免疫功能随之丧失；目前胆石症病人如此之多，已是一个社会经济问题。以美国为例，每年切除的胆囊是新发现胆囊疾病者人数的一半，以后积压会愈多。我国是一个人口大国，成人胆囊结石的发病率约为9%～10.1%[7]，患病人数如此之多，显然不能都靠手术解决问题，预防研究已刻不容缓。

实际上，即便LC在全世界范围内取得了巨大的发展，人们有关以取出结石、保留胆囊的手段治疗胆囊结石病的探索也从没有停止，上个世纪开展的溶石、碎石治疗措施，应用纤维胆镜、肾镜等器械微创保胆取石，以及本世纪以来经小切口、腹腔镜、单孔腹腔镜、乃至自然腔道微创保胆取石的种种实践都在不断展示着人们期望对这一良性疾病能够仅靠取出结石就阻断疾病发展的美好愿望。

然而，是否能将“保胆取石术”取代“胆囊切除术”，成为处置胆囊结石病的标准首选治疗方式？在微创外科技术飞速发展的今天，这个争论了百年的问题，又重新摆到了我们的面前。

二、保胆取石术面临的两个重大瓶颈问题

1.结石复发问题 2016年《欧洲胆石病预防诊断治疗指南》在采集大量文献报告基础上提出：“不推荐用熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)和体外碎石治疗胆结石”[3]，因其治愈率低而复发率高。在防止症状和并发症发生方面，尽管是精心挑选的病例，UDCA的有效率仅27%，碎石仅55%。而当结石完全溶解或碎石后4年，有>40%的病人结石复发。此外，大约30%左右的症状性胆石症者无论用不用UDCA，其并发症发生率均大约为2%。“对普遍人群来说，应用药物预防胆结石并没有确切的作用，没有充分的依据证实UDCA对防止结石形成有效。”该指南引用的一篇英国布里斯托尔医学院的报道[8]：连续10年观察100例胆石症病人用胆酸溶石的效果，有93例获得完整的资料，他们接受溶石治疗最少连续6个月，55%完全溶解，用生命表法分析其复发率，第1年复发率为13%，第2年复发率为21%，第3年复发率为31%，第4年复发率为43%，以后呈水平趋势，至第11年复发率达到49%。有7例病人接受再次溶石治疗，但又再次复发。结石复发与年龄、性别、体重、溶石时间等没有显著性相关。因为保胆手术后常要用药物溶石治疗防止结石的复发，因此最终认为“结石复发限制了人们接受有关胆石症的保守治疗。”

在用微创技术开展胆囊切除和保胆取石几乎同步领先的欧洲，之所以至今仍基本恪守对成人胆囊结石病人以胆囊切除术作为标准术式，而保胆取石在限定性人群和条件下应用的基本法则，究其原因，结石复发问题没有解决是一个主要的因素。我国也有类似的报告[1,9]。近年来有关结石与代谢病相关性的研究进展更深刻地显示出，结石的生成还与胆囊壁的收缩功能、遗传因素以及代谢病的基因调控等有密切的内在联系，并非是仅把结石取出就可以解决问题那么简单。从技术层面上说，在微创技术高度发展的今天，不少国内的三级医院已经可以顺利开展腹腔镜或机器人肝、胰十二指肠切除术等高难度手术，因而实施微创保胆取石术可以说并无很大的技术操作障碍，然而如何保证胆囊内不再复发结石、不再接受再次手术治疗的问题并没有确切解决。从笔者调查国内“四大数据库”建库以来有关保胆取石417篇临床研究报告文献分析[10]，我国学者虽然进行了大量的积极探索，但文献中还存在调查方法设计不够合理、随访时间不够长或失访人数过多等诸多问题，欲在现行的“指南”或“共识”中将保胆取石术取代胆囊切除术，作为治疗胆囊结石病的首选方案，笔者认为还缺乏足够的循证依据。

2.胆囊癌的漏诊问题 已有研究证实胆囊结石与胆囊癌的发生密切相关。胆囊癌病理特点为腺癌占89.4%，且其中多为预后极差的低分化腺癌、印戒细胞癌等，乳头状癌仅占5.7%，尤其是胆囊管癌，其周围神经侵犯、淋巴结转移、血管侵犯明显高于其他类型胆囊癌病例，3～5年生存率极低，并可经M1站腹主动脉和下腔静脉周围淋巴结迅速转移引起全身肿瘤扩散，使病程转为ⅢB、ⅣB期[11]，这是胆囊癌特别是胆囊管癌病情发展快、恶性度高、难治度高的病理基础，而发生胆囊管癌的狭小胆囊颈管部位正是结石易于停留、摩擦和嵌顿的部位，黏膜上皮极易受损，肿瘤发生的可能性大。对于该类病人实施保胆取石术，就失去了对病变组织进行病理学观察、早期发现、早期处理癌变的机会。如果切开胆囊取石时不慎使含有肿瘤细胞的胆汁流入腹腔，污染腹壁，还可迅速引起腹腔或腹壁的种植转移。西方国家胆囊癌发病率较低，而我国胆囊癌发病率近年似有增长的趋势，占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道肿瘤发病率的第6位，病人5年总生存率仅为5%[12]，目前尚缺乏确切的早期诊断方法，除意外胆囊癌外，一旦发现常已是晚期，失去根治性手术的机会，此现状应引起我们高度重视。

三、遵循黄院士教诲，慎行胆囊结石病治疗

黄志强院士在《黄家驷外科学》中为我们详细阐述了胆囊结石临床病理过程的三个主要阶段，第一阶段：指结石自胆囊内形成的时候开始，结石可能为单个的、大的胆固醇结石，也可以为多数的小结石。此时病人常无明显的自觉症状，或只有轻微的不典型的消化道症状。此期的特点是胆囊仍保存其正常的吸收、浓缩功能。胆囊多只是轻度的慢性炎症改变。第二阶段即胆囊结石出现并发症的阶段，并发症多由结石梗阻引起，或起源于梗阻而发展起来的一些病理改变。此阶段中约有15%的病人伴有胆总管结石。第三阶段亦即是出现胆囊外并发症的阶段，并发症的发生及其严重性一般与病程、特别是病人的年龄有密切的关系，疾病的病死率也较高。

黄志强院士[13]指出：“胆石病——保留胆囊还是保护胆囊才是问题的根本”“保护胆囊或保留胆囊？这是两个完全不同的观念，我个人不赞成保留胆囊的观念，我赞成保护胆囊的观念。”他还说：“我们应对‘保胆取石’，并不是盲目地去保留胆囊，不是把胆囊保留下来了就是‘保胆’，真正的‘保胆’意义在于‘保护胆囊’，保护有功能的胆囊，不令其变得更坏，而不是去保留一个坏胆囊，这一观念应该在外科学界达到广泛认同，否则‘保胆取石’可能会走到一个相反的方向去”[14]。

黄院士的重要论述，为我们考虑胆囊结石病的治疗策略提出了重要的指导意见。重新回顾黄院士关于胆囊结石病病理发展、治疗原则和根本问题的论述，笔者认为，在考虑胆囊结石病的治疗策略时，应结合黄志强院士在《黄家驷外科学》中阐述的胆囊结石临床病理过程三个主要阶段和病人的具体情况，把握以下主要问题：

1.对于胆囊结石病发病的三个自然阶段[1]中第一个阶段的无症状胆囊结石病人处理 我国多部专著[1,15]和国际国内“指南”“共识”均明确指出，鉴于对无症状病人长达20～30年的随访结果发现，60%～80%病人在随访期间都无并发症发生，无症状胆囊结石病人基本上是病程缓和的良性病群体，没有RCTs报告证实手术治疗能使无症状胆囊结石病人获益，期待直至症状和并发症发生需要手术治疗的费用远远低于预防性胆囊切除术和溶石治疗的费用，因此对该类群体应慎行手术治疗，一般采取定期随访下的期待治疗，是否需要行预防性胆囊切除术应取决于准确评估期待治疗的风险。因此，无论胆囊切除术还是保胆取石术都应慎行，警惕过度治疗。对无症状的良性疾病病人应慎行手术，这一点，应成为外科医生在采取任何一种手术方式治疗疾病时的一个共识和基本原则。

2.目前胆囊结石最常用的手术方法仍然是胆囊切除术[1]对结石数量较多、体积较大特别是大于3 cm、合并胆囊息肉且直径≥1 cm、胆囊壁厚、收缩功能不良(应注意其收缩功能的判定应根据第6版超声医学确定的正确标准[16])、瓷性胆囊者，鉴于其与胆囊癌的发生发展有关，无论有无症状，均建议积极实施胆囊切除术。尤其是有过明显的胆绞痛症状、胆囊结石颈部嵌顿、胆囊白胆汁甚至胆囊积脓、结石充满胆囊、胆囊壁明显增厚、以及伴有家族史、糖尿病病史的胆石症状反复发作者，应按照黄志强院士提出的治疗原则和各项有循证依据的“指南”“共识”推荐意见首选实施胆囊切除术；有胆囊外并发症者同期或适时处理相关并发症。

3.保胆取石术 根据已有的国内外文献调研分析，有关胆囊结石清除术即保胆取石术的明确手术指征、禁忌证及术后预防结石复发的药物治疗措施等，目前还缺乏具有循证依据的高强度推荐支持意见得以确认，笔者认为，尚为一种探索中的不确定性治疗策略，需要研究者沉下心来，认真工作，严肃取证，用设计严谨科学、具有长期随访数据的前瞻性、多中心的大宗病例临床研究提供令人信服的大数据研究结果，使之确切定位，以决取舍。在此之前，笔者建议慎行，对处于第一阶段已有症状，结石体积小、数量少，胆囊壁薄、收缩功能正常，无代谢综合征和家族史、且强烈要求保留胆囊，拒绝实施胆囊切除术的病人，以及处于二、三阶段、胆囊周围组织水肿、粘连重、解剖关系不清，或病情重、病人高龄且有严重并存病难以接受急诊胆囊切除术者，可试行保胆取石术(即胆囊结石清除术)。术前应采取现有措施尽量排除恶变可能；术后应密切观察，长期随访(5年以上)，并做好再次手术切除胆囊的各种准备；原属二、三阶段病人，有条件者亦应在全身症状缓解后适时切除病理胆囊。特别注意不应对已有明确胆囊结构、功能不良的病人强行保胆治疗。

4.重视“保护胆囊”的基础与临床研究和发展 胆囊结石病相对于胆系恶性肿瘤而言，虽是一严重度相对较轻的良性疾病，但因其有向胆囊癌恶性发展的可能，并与各种代谢综合征有着千丝万缕的联系，且是一影响人民健康水平的常见病、多发病，其治疗策略问题应引起我们高度重视，而根本性的防治还需要多学科团队的共同攻关研究实践。当代飞速发展的人工智能分子影像技术使一些过去难以早期发现的微观病理改变有可能通过可视化光、声、像信息精准快速地宏观展示，目前应用分子荧光技术进行病变组织影像学和病理学诊断技术已有重大的进展，新的仪器设备正在不断问世，我们期望依靠这些技术将能实现从胆囊结石发生直至发展为胆囊癌的全程诊断，特别是胆囊癌的早期诊断，为保留部分功能、结构良好的胆囊提供依据。而防止结石的生成和复发，将有赖于现代化学、分子生物学、药理学、遗传基因调控等相互结合的精准医疗综合研究发展。熊去氧胆酸虽可通过对胆汁酸的影响发挥一定的溶石作用，但大量的研究证实，这种作用不够持久稳定，停药后易复发，且价格昂贵。最近我国研发的“胆宁片”及其主要成分呈现出其在防止结石产生以及缓解和治疗胆囊炎方面的良好效应和前景[17-18]，希望通过有多中心、长期随访的临床RCT研究或设计严谨的队列研究报告验证其确切的治疗效果，以便推广应用；其他类似的研究也有待于多学科团队的深入实践。如果确有类似质子泵抑制剂阻抑消化性溃疡发生发展的优良效益的药物成功研发，则可期望，无论胆囊切除术还是保胆取石术，都将逐步退出胆囊结石这一良性疾病手术治疗的历史舞台，那时的胆囊切除术主要为恶性胆囊疾病而实施。这还需要多学科团队长期不懈的深入探索。应该认识到，我国人群的体质素质、胆石病致病因素及其特点与国外有所不同，国外、尤其欧洲的治疗方法策略不一定完全适于我国，为制定出适宜于我国国情的有关胆石病治疗策略的“指南”“共识”，还需要全国同仁以科学严谨的态度携手同心，不断努力。

1 黄志强.胆囊结石.见:吴阶平,裘法祖,吴孟超,等,主编.黄家驷外科学(中).第7版.北京:人民卫生出版社,2008.1799.

2 中华医学会外科学分会胆道外科学组.胆囊良性疾病治疗决策的专家共识(2011版).中华消化外科杂志,2011,10:14-19.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2011.01.005.

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4 Ansaloni L,Pisano M,Coccolini F,et al.2016 WSES guidelines on acute calculouscholecystitis.World J Emerg Surg,2016,11:25.DOI：10.1186/s13017-016-0082-5.

5 叶军锋,吴新民,亓文磊,等.《2016年日本胃肠病学会胆石症循证临床实践指南》推荐意见.临床肝胆病杂志,2017,33:244-246.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.006.

6 郑树国,王小军.胆囊切除术后综合征.中国实用外科杂志,2008,28:510-512.

7 王广义.胆石病.见:赵玉沛,陈孝平,主编.外科学(下).第3版.北京:人民卫生出版社,2016.579.

8 O'Donnell LD,Heaton KW.Recurrence and re-recurrence of gall stones after medical dissolution:a longterm follow up.Gut,1988,29:655-658.

9 ZouYP,Du JD,Li WM,et al.Gallstone recurrence after successful percutaneous cholecystolithotomy:a 10-year follow-up of 439 cases.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2007,6:199-203.

11杨世忠,董家鸿,译.胆囊肿瘤.见:LeslieH.Blumgart,主编.肝胆胰外科学.第4版.北京:人民卫生出版社,2010.764.

12中华医学会外科学分会胆道外科学组.胆囊癌诊断和治疗指南(2015版).中华消化外科杂志,2015,14:881-890.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2015.11.001.

13黄志强.胆道外科的百年沧桑——从Langenbuch到Mouret.中华外科杂志,2013,51:93-197.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2013.03.001.

14黄志强.今日胆石病研究.见:黄志强,主编.肝胆外科讲义.北京:人民军医出版社,2013.113-129.

15徐智.无症状胆囊结石.见:邹声泉,主编.胆道病学.北京:人民卫生出版社,2010.407.

16宋玲,宋振才.胆道系统超声扫查技术.见:周永昌,主编.超声医学.第6版.北京:人民卫生出版社,2014.906.

17刘皓,范尧夫,王平,等.胆宁片对胆固醇结石模型豚鼠胆囊运动功能及血浆CCK水平的影响.长春中医药大学学报,2014,30:773-775.DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.005.

18李金梅,丁丽丽,宋保亮,等.大黄酚对 Huh-7细胞SREBP表达及脂质代谢的影响.药学学报,2015,50:174-179.DOI：10.16438/j.0513-4870.2015.02.007.

Focusonthecontroversy,consensusanddevelopmentofcholecystolithiasistreatmentstrategy

LuQiping.

DepartmentofGeneralSurgery,WuhanGeneralHospitalofPLA,Wuhan430070,China

LuQiping,Email:ptwklqp111@163.com

Gallbladder stone is a common and multiple benign disease which is harmful to human health.It is an important public health problem.The author puts forward the guideline of academician Huang Zhiqiang's pathology development,treatment principle and core problem of gallbladder stone,and pays great attention to the reasonable surgical treatment strategy.

Cholecystolithiasis; Therapy; Surgical procedures,operative

国家自然科学基金(81170420)

430070 武汉，中国人民解放军武汉总医院普通外科

卢绮萍，Email：ptwklqp111@163.com

R657.4+2

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.05.002

10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.04.007.

2017-08-09)