亚低温治疗对高血压脑出血后脑水肿及血清基质金属蛋白酶-9的影响

李富强 王 伟 冯 涛 尹晓刚 邓 倩 刘荣志 白宏英

1)南阳医学高等专科学校第一附属医院神经内科 南阳 473000 2)南阳医学高等专科学校人体解剖室教研室 南阳 473000 3)郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014

亚低温治疗对高血压脑出血后脑水肿及血清基质金属蛋白酶-9的影响

李富强1)王 伟2)冯 涛1)尹晓刚1)邓 倩1)刘荣志2)白宏英3)

1)南阳医学高等专科学校第一附属医院神经内科 南阳 473000 2)南阳医学高等专科学校人体解剖室教研室 南阳 473000 3)郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014

目的 探讨亚低温治疗对高血压脑出血后脑水肿及血清基质金属蛋白酶-9的影响。方法 67例高血压脑出血患者随机分为亚低温组和常规组。常规组给予脱水降颅压、神经保护药物、控制血压、支持对症及防治并发症等综合治疗。亚低温组在常规组治疗的基础上加用颅脑局部亚低温、冰毯及颈部大血管处冰袋降温7 d，维持体温35 ℃，后24 h逐步复温到正常。评价2组治疗前后脑血肿及脑水肿体积、血清MMP-9水平。结果 治疗后，亚低温治疗组脑水肿量较常规组相比显著减少，差异有统计学意义(P<0.05)；亚低温治疗组血清MMP-9水平治疗3 d、7 d后较常规组显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 亚低温治疗可减轻脑出血患者脑水肿，减少血清MMP-9水平。

亚低温；脑出血；脑水肿，基质金属蛋白酶-9

高血压脑出血是神经内科常见的危重症疾病，致残率高、死亡风险大。脑出血后脑实质内血肿直接破坏正常解剖结构，压迫周边脑组织；且伴随血肿成分分解继发炎症反应导致血脑屏障破坏引起脑水肿导致二次伤害。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是一种锌离子作为辅酶的金属酶，可降解Ⅳ胶原蛋白，破坏血脑屏障引起脑水肿，脑出血后MMP-9表达升高。亚低温是一种应用物理方法将体温降低到32 ℃～35 ℃的治疗方法。动物研究证实，亚低温可减轻小鼠脑出血后的水肿形成[1]。亚低温给急性脑损伤病人提供神经保护作用[2]。但亚低温治疗高血压脑出血的临床资料不足，机制不明。本研究以高血压脑出血患者为研究对象，探讨亚低温对高血压脑出血患者是否具有保护作用及其机制。

1 对象与方法

1．1 研究对象 我院2013-03—2014-03收治的脑出血患者67例，发病3 h ～ <12 h入院。符合全国第4届脑血管病学术会议修订的诊断标准，入院后经询问病史、神经系统检查及头部CT扫描确诊为脑出血，小脑幕上脑出血量>25 mL。分组采用随机分组：常规组、亚低温组。排除标准：国际化标准比率(international normalized ratio，INR)>1.4；已知凝血机制障碍者，外伤、血管畸形、肿瘤导致的脑出血；体温过低或严重低血压循环衰竭者；脑出血发病>12 h者。亚低温组33例，男21例，女12例，平均年龄63.0岁，出血量(37.12±3.41)mL。既往有糖尿病史9例，吸烟11例。Glasgow 昏迷量表评分(8.93±0.97)分。常规组34例，男20例，女14例，平均年龄62.3岁，出血量(35.93±4.13)mL。既往有糖尿病史10例，吸烟13例。Glasgow 昏迷量表评分(8.79±1.12)分。2组年龄、性别、发病及脑出血量、卒中评分等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2 治疗方法 2组均入住神经内科监护室，给予吸氧、脱水降颅压、神经保护药物、控制血压、支持对症及防治并发症等综合治疗。亚低温组在上述治疗的基础上给予头部置YZK-1066型医用低温治疗仪(河南华氏实业有限公司)，冰毯，颈部大动脉部位外敷冰袋。入院后快速将体温降至35 ℃。持续7 d后，按1 ℃/12 h逐步复温，24 h内达正常体温。常规组体温>38 ℃给予复方锌布颗粒或双氯芬酸钠栓剂。治疗期间严密观察呼吸、意识、必要时选择机械辅助呼吸治疗。

1．3 标本采集及检测方法 血清MMP-9水平的测定采用酶联免疫吸附法测定，操作严格依据ELISA试剂盒(美国R&D Systems 公司)说明书进行。患者血液标本在发病当天第3、7天抽静脉血，离心后分离血清，置-70 ℃冰箱待测。

1．4 疗效评价 2组分别于入院当时及7 d、14 d头部CT检查，利用多田公式计算脑出血量及脑水肿量。通过比较2组脑水肿量变化评价2组治疗。

2 结果

2．1 2组血肿体积及脑水肿变化比较 2组患者脑出血量治疗前、治疗第7天、第14天血肿体积与脑水肿量差异无统计学意义(P>0.05)；亚低温组在治疗7 d后脑水肿量较常规组减少(P<0.05)，亚低温组较常规组治疗14 d脑水肿量减少(P<0.05)。见表1。

表1 2组1、7、14 d 脑出血量及脑水肿量变化比较

注：于常规组比较，＊P>0.05，#P>0.05，**P>0.05，※P>0.05，★P<0.05，▽P<0.05

2．2 MMP-9水平的变化 2组治疗前血清MMP-9水平无显著差异(P>0.05)。治疗3 d后亚低温组较常规组MMP-9值明显减少(P<0.05)。治疗7 d后亚低温组较常规组MMP-9水平仍然减少(P<0.05)。见表2。

表2 2组1 d、3 d、7 d MMP-9水平比较

注：与常规组比较，＊P>0.05，#P<0.05，▲P<0.05

2．3 2组并发症比较 治疗组出现肺炎30例(91%)，常规组为23例(68%)。亚低温组治疗过程中发生心动过缓5例，常规组2例。

3 讨论

高血压脑出血预后不良因素可能与血肿体积大、早期再出血、脑出血破入脑室等因素有关；脑出血亚急性期加重病情主要与血脑屏障破坏、血管性水肿导致颅内压升高有关[3]。正常脑组织与血液系统之间由于存在内皮细胞、胶质细胞足突、毛细血管基底膜紧密连接构成的血脑屏障，血液中的物质不能自由进入中枢神经系统，保证中枢神经相对稳定性。正常情况下MMP-9以前体形式或酶原形式由单核细胞、中性粒细胞、内皮细胞等分泌，参与神经细胞再生或修复过程。脑出血后由于凝血酶释放、炎性机制参与及红细胞破碎产物等引起MMP-9激活，破坏细胞外基质和血脑屏障破坏；MMP-9激活是脑出血继发脑水肿发病机制的关键因素[4]。Abilleira等[5]从57例脑出血病人血清MMP-9研究发现，脑出血病人血清MMP-9表达量升高，而且MMP-9含量与血肿周围水肿量显著相关(r=0.53，P=0.01)，与神经功能恶化相关(P=0.04)。Xue等[6]研究发现，应用MMP抑制剂GM6001能减轻小鼠脑出血后脑水肿，降低脑损伤，改善神经功能。Wu等[7]研究人脑病理标本后发现，脑出血发生后2 h～5 d出血侧海马MMP-9表达上调。本研究发现，脑出血后脑出血量逐渐减少，可能与血肿吸收有关，然而脑水肿却逐渐加重，第7天水肿最明显，血清MMP-9水平伴随脑水肿程度升高。

亚低温治疗是利用物理措施降低身体温度的一种治疗方法，分为体表降温和血管内降温两种方法。血管内降温方法优点温控可控，但其方法有创，存在感染、血栓形成风险，且其成本昂贵，限制其推广，目前国内流行的为体表降温法。因过低温度及过高温度对脑损伤患者病情不利，因此我们选择维持体温在35 ℃。亚低温实施不易超过7 d，过长时间机体免疫功能抑制，可能发生肺炎、压疮并发症，同时干扰心电传导，可能发生心律失常。我们观察中发现亚低温增加患者肺炎、心律失常发病率。Truettne等[8]研究发现，33 ℃亚低温能减少外伤性小鼠MMP-9的表达。本研究发现，与常规组相比，亚低温减轻脑出血患者第7、14 天脑水肿程度；亚低温治疗减少发病后第3、7天时血清MMP-9水平。

本研究提示，亚低温在高血压脑出血的治疗中具有积极脑保护作用，但有关治疗时间窗、疗程及其他治疗机制有待进一步研究。

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(收稿2016-10-20)

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1673-5110(2017)06-0043-03