深部脑电刺激在帕金森病中的应用研究进展

刘建民，刘志强

(江西省人民医院二部神经内科，南昌 330006)

深部脑电刺激在帕金森病中的应用研究进展

刘建民，刘志强

(江西省人民医院二部神经内科，南昌 330006)

外科治疗帕金森病有着很长的历史，而深部脑电刺激是当前流行的外科方法。深部脑电刺激主要用于内科治疗棘手的帕金森病患者，然而，关于深部脑电刺激仍有许多问题及争议。本文对深部脑电刺激治疗帕金森病在患者的选择、临床疗效、并发症、长期疗效、轴性症状的管理、手术时机和手术步骤等方面的研究进展进行综述。

深部脑电刺激； 帕金森病； 综述

帕金森病的外科治疗有着悠久的历史，詹姆斯·帕金森在1817年就描述了相关的外科治疗方法[1]。1993年,Benabid教授及其同事研发出对丘脑底核的脑深部电刺激(DBS)并取得了极大的成功。经过一系列的试验和探索，脑深部电刺激已成为治疗帕金森病的主要手术方法。到目前为止,全世界有超过10万的患者接受该项手术方法。DBS是难治性帕金森病最有前途的治疗外科方法。然而,目前仍然有许多关于DBS的问题和争议。本文对深部脑电刺激治疗帕金森病在患者的选择、临床疗效、并发症、长期疗效、轴性症状的管理、手术时机和手术步骤等方面的研究进展进行综述。

1 患者的选择

帕金森病没有根治的方法。因此，所有治疗均为对症治疗。帕金森病的一线治疗为内科保守治疗。就DBS的适应证而言，正确诊断原发性帕金森病是十分必要的[2]。对左旋多巴效果好是正确诊断帕金森病的重要指标。而继发性或非典型帕金森病不是DBS的适应证，因为DBS治疗该类疾病效果差。而DBS最好的适应证是虽然使用多巴胺能药物后仍有波动或运动障碍等运动并发症。同时患者具有痴呆及活动性的精神疾病属于禁忌证。一般，患者需要小于70岁，同时年龄大于70岁的患者经过慎重选择也可以有较好的疗效[3]。有专家建议排外简明心理量表评分大于24分的患者。丘脑底核脑深部电刺激术通过改善帕金森病的运动功能而减少抗帕金森病的多巴胺能药物。因此可以减少药物治疗导致的精神症状。EARLYSTIMULUS评分系统是DBS适应症决策的一种重要工具，这是根据82位国际DBS神经内科及神经外科专家意见制定的[4]。在这个工具中，需评估年龄、帕金森病病程、开关现象、运动障碍、震颤、左旋多巴无效、运动和平衡障碍、药物的非运动副作用等8个变量，至少符合5个绝对标准。

2 临床效果

DBS的靶点的选择主要是根据丘脑底核或苍白球在帕金森病的发病机理中起的重要作用。早期的对比研究发现，丘脑底核DBS可以改善关期时运动的评分和减少多巴胺能药物的剂量。因此，丘脑底核是DBS治疗帕金森病的最常见的手术靶点。丘脑底核DBS可以明显减少药物治疗在关期的UPDRS评分，但对药物治疗在开期的运动评分无影响。丘脑底核DBS可以明显改善左旋多巴对帕金森病的反应，明显减少运动障碍，运动波动和多巴胺能药物的剂量[5]。一些随机对照研究发现，丘脑底核DBS比内科治疗更明显改善进展性帕金森病的运动功能和生活质量。一项Meta分析研究发现DBS可提高生活质量评分35%[6]。

最新研究[7]发现，DBS可以改善帕金森病的非运动症状，包括改善胃肠功能和泌尿系统的自主神经功能症状。Arai等[8]发现DBS可以改善胃肠排空功能。丘脑底核DBS通过改善皮层调控膀胱的功能改善帕金森病的泌尿系统症状。丘脑底核DBS通过减少入睡初的觉醒和总睡眠时间改善帕金森的失眠症，同时睡眠结构也可以调整，但是不能减少快速眼动期睡眠行为障碍[9]。丘脑底核DBS对帕金森相关的疼痛，特别是左旋多巴敏感性疼痛有效[10]。但值得注意的是，它对新发生的背部疼痛和既往存在的恶化的背部疼痛无效[11]。

3 并发症

一些重要的DBS相关的不良反应的发生率被报道，绝大多数是轻度和短暂的，但严重的发病率也有报道[12]。根据一项1183例的大型研究表明立体定向手术术后30 d的死亡率是0.4%而长期发病率是1%，发病主要是由颅内引起的出血引起(2.2%)[13]。9285例接受丘脑底核DBS手术的病例的不良的分析事件发布数据显示[14]，常见与手术相关的并发症包括2.0%的症状性脑出血和2.0%的感染症状。丘脑底核DBS的神经心理方面最近引起了相当大的关注，关于丘脑底核DBS后的神经心理方面的影响的报道很多。丘脑底核DBS后常见的情绪变化包括轻度躁狂或抑郁，但绝大对数是术后初期短暂性改变。主要是因为刺激影响丘脑底核外侧缘引起的情绪变化。另外，抑郁可持续数月与术后过多减少使用抗帕金森病药物有关，而增加药物使用可以减轻症状。对于丘脑底核DBS对认知功能的影响有许多，大多数认为：尽管有轻度的认知功能下降发生可能，但丘脑底核DBS是相对安全。Volkmann等[15]的一项Meta分析发现丘脑底核DBS后执行功能和语言学习记忆轻度下降，而语言流畅性有中度下降。一项随机对照研究[16]发现丘脑底核DBS不会影响整体认知功能，但选择性降低前额部的认知功能，这些不会影响生活质量的改善。认知功能下降的机制很多，因为丘脑底核与前额皮层和基底节区有着广泛的联系，同时直接的刺激作用也会对认知功能产生影响。同时手术本身及术后减少使用多巴胺能药物也会导致认知功能下降。通过尾状核的引导轨道同样会使认知功能降低。

4 长期疗效

目前为止，有许多关于丘脑底核DBS的5年内的长期疗效研究。绝大多数研究[17]资料发现，丘脑底核DBS可以改善运动功能，关期的日常生活能力，运动障碍，症状波动以及多巴胺能药物的剂量，而上述疗效可以维持到手术5年以后。并且，帕金森的运动核心症状，比如震颤、强直和运动徐缓也可以维持到术后5年。然而，语言、步态和姿势性不稳等轴性症状呈进行性恶化，而这些症状对药物及DBS的治疗反应都不理想。因为姿势步态不稳主要有非多巴胺能机制介导，而丘脑底核DBS实质上仅能改善多巴胺能药物介导的运动症状。同时，轴性症状的恶化能反映帕金森病本身的进展。随访发现，丘脑底核DBS的长期副作用包括眼睑麻痹、体质量增加、精神障碍、抑郁、够音障碍、运动障碍以及表情淡漠。但是，对于丘脑底核DBS超过5年的疗效研究资料较少，根据这些资料报道，轴性运动症状和认知功能下降都会加重日常生活能力的恶化[18]。然而，丘脑底核DBS能否改善帕金森病患者的生存率尚存在争议。Ngoga等[19]的研究结果表明丘脑底核DBS较单纯的药物治疗能够明显增加生存率。丘脑底核DBS能够明显降低死亡率主要与呼吸系统并发症如肺部感染的发生率降低有关。然而，Lilleeng等[20]的研究认为丘脑底核DBS组与对照组比较，两者的长期死亡率无明显差异。

5 轴性症状的管理

帕金森病的运动症状种类很多，核心运动症状包括震颤、强直、运动徐缓可以通过DBS和多巴胺能药物改善。然而，冻僵、姿势不稳、吞咽障碍、语言障碍等轴性症状治疗棘手。有许多研究探索轴性症状的治疗。动物实验[21]结果表明脚桥核是步态的启动和调控的中心。帕金森病患者的脚桥核神经云丢失，因此，脚桥核是步态不稳的治疗靶点。然而，其他的研究[22]发现，步态不稳的治疗效果存在个体差异，因此，不完全支持脚桥核DBS。脚桥核DBS尚未应用于临床实践。最新研究[23]表明，60 Hz电刺激可以改善吞咽功能以及冻僵症状，同时双侧刺激黑质网状结构可以改善丘脑底核DBS后的步态和平衡紊乱。然而，有资料[24]表明低频刺激对步态的作用短暂甚至无效。联合刺激丘脑底核和黑质网状结构可安全地改善冻僵症状但对平衡障碍无效。因此，黑质网状结构DBS可能是未来治疗轴性症状恶化的重要靶点。从药物角度，有研究[25]指出金刚烷胺和抗胆碱能药物可以明显丘脑底核DBS后轴性症状。

6 手术时机

DBS的手术时机是当前的研究热点。帕金森病发病后，单纯药物治疗有效，仅能维持几年蜜月期，然而，绝大多数患者随即出现多巴胺能药物的运动并发症，如症状波动和运动障碍。随着疾病的进展，出现药物治疗无效的轴性症状和认知功能下降。至今为止，DBS被认为是内科治疗后的最后方法，因此被应用于运动并发症的后期。DBS手术后患者可以获得第二次蜜月期，但几年后，轴性症状会发生。一般地，根据EARLYSTIM研究结果，建议早期应用丘脑底核DBS[26]。这个研究发现，丘脑底核DBS不仅可以明显改善进展期帕金森病的生活质量和运动功能，而且可以改善早期运动并发症。更重要的是使第二次蜜月期时间维持更长。然而，有观点认为仅少数患者能够符合EARLYSTIM标准。有专家指出，最主要的问题不是什么时候而是在什么样的患者身上手术，并且不是所有的早期手术效果都会更好[27]。

7 手术步骤

丘脑底核DBS手术步骤在不同手术中心有所不同。在DBS方面仍有一些争议。一般地，在绝大多数手术中心，DBS是在局部麻醉下由磁共振引导下进行立体定位植入微电极[28]。随着磁共振技术的发展，可以在磁共振模拟丘脑底核成像定位植入微电极。而有些中心避免使用磁共振。因为，他们认为，磁共振引导会增加脑出血的发生风险。磁共振和高血压可以明显地增加出血的发生率。最佳的丘脑底核刺激部位可能因为解剖学变异或者脑位置改变而定位不准确。有研究[29]表明，至少20%的病例需要2次以上的定位才可以获得满意的位置。近期有些中心使用多组同步微电极定位。至于是一个电极还是多个电极风险更大尚不存在争议。丘脑底核单根与多组微电极定位比较电极的长度无明显差异，但是他们发现多组微电极定位可以获得更好的运动效果但是出现的神经心理问题更多，多组电极导致的微损伤是神经心理问题的原因。关于DBS植入定位时选择局部麻醉还是全麻的问题也存在争议。局部麻醉可以更正确的评估手术过程中刺激的作用和副作用。然而，全麻能够减少压力和疼痛。因为，进展期帕金森病患者常有双侧运动症状，需要双侧植入DBS。有些中心是分阶段地进行单侧植入而不是双侧同时植入来减少术后并发症，最新的大多数资料[30]表明两种方法间疗效不存在差异。但是，双侧同时植入DBS更易出现术后神经心理并发症。

8 展望

DBS已经应用于治疗帕金森病20多年。目前DBS是内科保守治疗帕金森病效果差时的最有前景的外科治疗方法。DBS也随着外科技术和装置的更新有着重要的发展。在未来，基因治疗、神经干细胞移植、光遗传学可能为帕金森病的治疗打来新的希望。

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2017-03-05

R592

A

1009-8194(2017)09-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.09.039

(责任编辑：况荣华)