抑郁症与糖尿病相关性研究进展＊

刘 洋，李 艳，张海燕＊＊，赖 琼，吴升星，杨 明,3

（1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004；2.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，南昌 330004；3.成都中医药大学药学院 成都 610075）

抑郁症与糖尿病相关性研究进展＊

刘 洋1，李 艳2＊＊，张海燕1＊＊，赖 琼1，吴升星1，杨 明1,3

（1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004；2.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，南昌 330004；3.成都中医药大学药学院 成都 610075）

抑郁症及糖尿病均为难治愈慢性疾病，两者在临床存在相伴相生的情况，且具有一定的共性生物学基础，本文基于对国内外相关文献的分析整理，简要综述了抑郁症与糖尿病之间的生物学机制相关性及其临床治疗现状，为两者及共病情况治疗及药物开发提供新的思路。

抑郁症 糖尿病 共病 生物学机制

抑郁症是一种高患病率、高复发率的精神类疾病，目前人们生活压力与日俱增，抑郁症发病率也随之逐年上升，严重危害人类身心健康。预计到2020年，抑郁症将是全球最常见的疾病之一。糖尿病是一种代谢功能障碍慢性疾病，常伴随多种并发症，目前治疗方式以控制血糖为主，尚未找到根治方法。有大量研究表明抑郁症及糖尿病两者存在相互影响的关系，且成为研究热点。本文通过探讨两者存在的生物学机制关联性，简要分析其临床治疗用药，以期为相关治疗及药物开发提供思路。

1 抑郁症与糖尿病相关性的流行病学分析

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的终身代谢性疾病，是发达国家高发病率及高死亡率的主要疾病之一。据国际糖尿病联合会统计，2011年大约有460万人死于糖尿病及其相关并发症，而预计到2030年糖尿病患者可达到将近5.52亿人[1]。抑郁症是糖尿病患者临床常见的一种并发症。有调查研究显示，糖尿病患者患抑郁症的可能性是非糖尿病患者的2-3倍，甚至有报道称每3位糖尿病患者中就有1位可能患有抑郁症状[2]。有研究发现糖尿病和抑郁症之间存在双向关联性，且越来越多的证据表明糖尿病与抑郁症存在共有的病理基础，尤其与中枢神经异常密切相关。糖尿病并发抑郁将显著降低糖尿病患者的自我管理能力，严重影响糖尿病的临床治疗效果，使得糖尿病及其并发症趋于严重化，从而导致更高的发病率和死亡率[3]。早在17世纪，已有研究学者发现了精神疾病和糖尿病之间存在关联性，英国皇家学会创始人Thomas Willis曾这样描述，“糖尿病是由长期悲伤所导致”[4]，然而，在糖尿病整体的临床护理体系中，抑郁症状是一个经常被忽视的重要组成部分。

2 抑郁症与糖尿病的交互影响

2.1 抑郁引发糖尿病

抑郁症患者存在不同程度的情绪低落，学习记忆障碍以及认知障碍，导致对外界兴趣程度降低，运动量急剧减少，进而在一定程度上，加大了患糖尿病的风险。在过去的几年中，研究学者通过一些前瞻性研究以及Meta分析已初步证实了抑郁症和糖尿病发病率之间的关联性，NA Hashim[5]通过分析所得结果普遍表明，抑郁症将极大的增加患糖尿病的风险，其对风险估计可从20%达到60%。与上述发现相一致，通过对55 000名参加护士健康研究团队人员近10年的随访所得数据分析结果表示，抑郁情绪症状能显著提高患糖尿病风险。抑郁症与糖尿病发病过程中胰岛素抵抗尤其相关[6]。在最近的一项Meta分析中，Kan[7]的研究团队发现了抑郁症和胰岛素抵抗之间紧密相关。由此，我们可以推测，通过及时的服用抗抑郁药控制抑郁症状，以此降低患糖尿病风险，协助糖尿病临床治疗。然而，与之相反，有大量文献还报道[8]，即使在控制空腹血糖水平和体重等潜在影响因素的情况下，抗抑郁药物的使用甚至将增加发生II型糖尿病（T2DM）的风险。因此，我们唯一可确定的是抑郁症可引发糖尿病，而抗抑郁药治疗虽可缓解抑郁症状，但对于患有糖尿病的抑郁症患者需慎用。

2.2 糖尿病导致抑郁

Mezuk[9]等人针对糖尿病患者进行了患抑郁症预测性研究，发现糖尿病能增加15%患抑郁风险。而在2013年，Icks[10]等人进行的一项研究中发现，糖尿病患者与未患糖尿病者相比，甚至增加了近22%的患抑郁风险。然而，也有相关研究发现口服降糖药可以显著降低糖尿病患者患抑郁的可能性，这也即解释了在某些研究结果显示糖尿病导致抑郁症的患病率较低，这可能是由于口服降糖药的原因所致。Wahlqvist[11]等人发现，同时进行磺酰脲类药物治疗的糖尿病患者与无服用口服降糖药糖尿病患者相比较，其患抑郁症的风险降低了60%。糖尿病可导致抑郁情绪的产生，而口服降糖不仅可作为控制血糖的有效方式，还可有效预防抑郁的发生。

2.3 糖尿病并发症的影响

抑郁症不仅与血糖水平控制相关，还与糖尿病许多并发症有着极大关联。并发有抑郁的糖尿病患者医疗费用及早期死亡率显著增加，躯体功能也相对快速衰减恶化[12,13]。临床上常见的糖尿病并发疾病主要有肾病、微血管病、足溃疡、视网膜病变等。导致糖尿病抑郁并发症患者较高死亡率的主要原因并非如我们先前猜测的是由于心脑血管方面的影响因素以及一些传统危险因素，而有可能由于各种不当的医疗治疗方式[14]。对于儿童及青少年抑郁症患者来说，较差的血糖控制能力可能是其抑郁症状严重程度的主要影响因素之一，以上情况不仅能导致较高的再住院率，同时还会有较大概率引发其他的并发症比如视网膜病变[15]。

3 抑郁症与糖尿病共病的生物学机制

3.1 免疫应激与炎症反应

免疫应激以及急性炎症反应在糖尿病的发病机理过程中均有涉及。尤其是在糖尿病发病初期，促炎细胞因子（如TNF-α）浓度的升高均可导致胰岛β细胞凋亡及胰岛素抵抗[16]。一系列前瞻性研究证实了先天免疫炎症反应在糖尿病发病过程中的重要性[17]。此外，部分抗炎症药物，如白细胞介素1受体拮抗剂和非甾体类抗炎药物被发现具有良好血糖控制效果。越来越多的证据[18]同样表明，细胞因子介导的炎症反应与抑郁症患者也具有一定相关性。有文献报道[19]促炎因子会导致糖皮质激素受体表达紊乱，进而引起下丘脑-垂体-肾上腺（HPA轴）对皮质醇敏感性发生变化，导致HPA轴过度激活，脑组织的氧化应激增加，使色氨酸-犬尿氨酸代谢途径被激活，从而降低了血清素的生成，极易导致抑郁的发生。因此，免疫应激与炎症反应不仅在糖尿病发病进程中起重要作用，还与抑郁症有着千丝万缕的联系。

3.2 HPA轴过度激活

人产生的压迫感与HPA轴的过度激活有关，并能进而影响肾上腺分泌糖皮质激素[20]。此外，皮质醇的增加也将影响胰岛素将细胞内SLC2A4葡萄糖转运蛋白转移到细胞表面的能力[21]。而皮质醇水平长期偏高将有可能导致一系列的代谢综合症，如胰岛素抵抗，2型糖尿病等。并且有大量证据表明[22]，抑郁症与长期的HPA轴功能紊乱相关。过量的皮质醇将阻碍海马区神经元的形成，而海马区又是一个与抑郁症和2型糖尿病紧密关联的区域。但有研究报告[23]显示HPA轴的过度激活往往集中在住院或患有重度抑郁症患者中。若HPA轴与抑郁症和糖尿病的相关性得到进一步的证实，这或许能为糖尿病抑郁并发症提供一种新颖且有效的治疗途径。

3.3 脑源性营养因子

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种具有促进神经细胞分化、增殖、重塑及再生的神经营养因子，在人体内含量最多。BDNF能够通过抗自由基，增强细胞内抗氧化酶的活性，同时调节神经元内基因的表达来保护及修复神经细胞。BDNF在抑郁症的发病过程中有着重要的作用，其表达的增加，能够促使大脑海马区神经元的形成，而在前额叶皮层表达的减少，则会导致人存在焦虑、抑郁等症状。BDNF与络氨酸激酶B结合，能够激活磷脂酶C-γ（PLC-γ）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及丝裂原活化蛋白激酶等信号通路进而调节神经元的生长及其兴奋性；通过调节瘦素分泌来控制血糖代谢；沈仲夏[24]等对小样本（62例）抑郁患者接受治疗前后血清中BDNF水平分析发现，接受治疗前患者血清中BDNF水平低于正常人群，通过抗抑郁治疗后，其血清BDNF水平有一定的改善。糖尿病患者血清水平同样存在相同的状况，研究表明，BDNF与糖尿病及其并发症可能存在关联性，BDNF能够在一定程度上改善胰岛素抵抗，调节能量代谢，K Kaviarasan[25]等认为糖尿病患者脑部BDNF水平的降低，使得人体能量代谢系统进一步的紊乱。目前并没有确切研究表明BDNF、抑郁症与糖尿病及共病之间存在一定的因果关系，但是笔者认为BDNF是两者共病的重要因素之一，存在一定的关联性。

3.4 瘦素

瘦素（leptin）是一种由肥胖基因（Obesity gene）调控表达，脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，其基因主要在中枢神经系统如下丘脑、海马、大脑皮层以及胰岛、肝脏等器官表达，瘦素通过血液循环作用其受体，通过抑制摄食、增加能量消耗、抑制脂肪细胞的合成等途径来参与糖、脂肪以及能量代谢。有研究表明，瘦素在抑郁症及糖尿病之间存在一定的联系。下丘脑胰岛素抵抗导致脑部及血浆浓度中瘦素水平异常升高，瘦素受体反馈水平下调，信号传导受阻，机体产生高瘦素血症，脑部瘦素浓度升高抑制了色氨酸羟化酶-2(TPH-2)的表达导致5-HT浓度不足，这可能是糖尿病患者更易患抑郁的证据之一。有研究表明[26]在瘦素基因被敲除的ob/ob小鼠脑部，其TPH-2的表达以及5-HT的浓度显著高于正常ob/ob小鼠，提示瘦素及相关信号通路在糖尿病并发抑郁症起到一定的作用。

3.5 糖原合酶激酶-3

糖原合酶激酶-3（Glycogen Synthase Kinase 3；GSK-3）是一种在真核生物细胞中普遍存在，参与细胞生长整个过程的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。GSK-3能够使得40余种蛋白质磷酸化，广泛的参与中枢神经系统神经元及突出的可塑性。糖尿病患者的糖代谢紊乱与GSK-3表达增加有关[27]，GSK-3的α以及β两种亚型能够被蛋白激酶A(Protein Kinase A)以及蛋白激酶CA(Protein Kinase Cand Akt)分别在丝氨酸-21以及丝氨酸-9位置N端磷酸化进而接受调控，但是糖尿病患者的这种磷酸化介导受损，脑部神经元可塑性下降，同时GSK-3β亚型在脑部海马区高度表达，GSK-3表达失控将会导致神经精神类疾病的发生如抑郁症及阿尔兹海默症。

3.6 中医理论

糖尿病和抑郁症均属西医病名，在中医学中又称两者为“消渴”与“郁证”[28]。《石室秘录》中指出“消渴”具有上、中、下之分，但是都归咎于肾水不足。肾为先天之本，主藏精，寓阴阳，脑为髓海，元神之府。肾阴亏虚导致虚火旺盛，气阴两虚，进而烦渴多饮，“气为血之帅,血为气之母”，肾精不足可致元气生化乏源，无力温煦、激发、推动脏气，气机失调，血行不畅，髓海失养，进而脏腑功能失调，导致肝郁气滞，痰气郁结。现代医家对“消渴”合并“郁证”并没有统一的表述，但其症状以肝郁气滞，脾肾共虚，痰浊血淤为主，有文献报道百合安神汤，血府逐瘀汤，丹栀逍遥散加味等[29-31]用于临床治疗均取得较好的疗效。王凌[32]等通过对黄连不同部位对四氧嘧啶联合慢性应激刺激所致消渴合并郁证小鼠模型进行给药，发现黄连水煎剂的正丁醇部位及残留水层具有较好的降糖及抗抑郁效果。糖尿病及抑郁症均属于复杂的慢性疾病，受到多个位点的调节，运用中药及其复方在中医理论及临床实践指导下用药，必将取得较好效果，而阐明中药及其复方药效的物质基础，构建质量标准也成为亟待解决的问题。

4 抑郁症与糖尿病共病的临床用药

抑郁症及糖尿病共病机制研究对临床用药具有广泛的意义。现在临床治疗抑郁症主要用药大都是基于HPA轴假说研发，以三环类(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以及单胺氧化酶抑制剂为主，由于三环类药物的不良反应不利于血糖控制，单胺类药物与降糖药联用则会影响糖代谢，糖尿病共病抑郁则大都以SSRIs类药物首选，但是近来有文献报道选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物如氟西汀、盐酸舍曲林能抑制胰岛素诱导底物磷酸化导致其靶标失活，同时SSRIs类药物还可能使得GSK-3β活化，使得胰岛素作用受到抑制，长时间的使用SSRIs类药物可能会诱导内质网应激反应、caspase3/7活性增加进而导致胰岛β细胞死亡。SSRIs类药物以及三环类抗抑郁药物的使用会增加肥胖的风险，有文献[33]报道这可能与这些药物参与人体的脂质代谢有关，SSRIs类药物能够作用于肝脏，增加脂肪的生成，同时减少脂肪的分解，患者使用该类药物后，甘油三酯、低密度脂蛋白和胆固醇水平增加，体重增加及血脂异常将导致胰岛素敏感性降低[34]，血糖紊乱，长时间用药将可能发展成II型糖尿病。糖尿病临床用药主要有胰岛素分泌促进剂，如磺酰胺类：格列美脲、格列本脲；胰岛素增敏剂类：二甲双胍、吡格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制剂；二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-4）如：西他列汀；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）如：利拉鲁肽、艾塞那肽，以上药物都作用于不同靶点来控制血糖水平在适当的范围，并在一定程度上延缓了并发症的发生。同时有文献报道[35]，磺酰脲类口服降糖药，能够降低糖尿病患者抑郁风险。临床上针对糖尿病合并抑郁，在常规降糖解郁同时，使用相关中药复方及其加减方进行治疗，常取得较好的效果，刘红梅[30]通过对124例患者常规用药的同时，采用血府逐瘀汤加减辨证治疗，有效缓解患者临床症状；陈婷婷[35]通过对40例糖尿病患者使用六味地黄丸辅助降糖，发现能够显著提高治疗有效率，改善患者血液流变学指标。目前临床针对糖尿病治疗主要以西药为主，辅助中药复方及其加减方降糖及缓解相关并发症。糖尿病合并抑郁及相关并发症发病机制尚不明缺，并发症为临床用药及相应治疗提高了难度，因此，抑郁症与糖尿病共病，在临床用药中应该取得足够重视。

5 结语

糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，患者需要接受长期甚至终生的药物治疗，同时进行一定的运动量，来辅助控制治疗；而抑郁症患者存在对外界刺激不敏感，低落，甚至轻生的心理状态，两者并发将很大程度的增加治疗难度，同时导致患者疾病治疗状况以及生存质量急剧下降。越来越多的研究表明两者之间存在内在联系，糖尿病与抑郁症之间共享一定的生理病理机制。抑郁症可以通过药物治疗以及心理干预达到痊愈，而糖尿病到目前为止没有根治的方法，因此在临床治疗中应该注意并进行早期的预防干预。我们应当注重糖尿病共病抑郁的临床用药分析，加强对糖尿病共病抑郁的动物模型研究，探讨其作用机制，用以指导开发相应药物。同时基于中医理论以及大量的临床用药经验，从中药及其复方中，开发药物，并阐明其药效作用的物质基础并建立相关标准，也是势在必行。

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Progress Correlation between Depression and Diabetes

Liu Yang1,Li Yan2,Zhang Haiyan1,Lai Qiong1,Wu Shengxing1,Yang Ming1,3
(1.Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.National Engineering Research Center for Traditional Chinese Medicine Manufacturing of Solid Preparations,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;3.School of Pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610075,China)

Depression and diabetes are difficult to cure chronic diseases.Both of them are in the clinical presence of the situation.There is a certain biological basis.Based on the analysis of relevant literatures both at home and abroad,this paper briefly reviewed the relationship on the aspect of biological mechanism between depression and diabetes,as well as its clinical treatment status.It provided new ideas for the treatment of two diseases,comorbidity and drug development.

Depression,diabetes,comorbidity,biological mechanism

10.11842/wst.2017.08.025

R587.1

A

2017-02-19

修回日期：2017-06-19

＊ 国家重大新药创制科技重大专项资助项目（2009ZX09103-393）负责人：杨明。

＊＊ 通讯作者：李艳，副教授，主要研究方向：中药固体制剂制造技术研究；张海燕，博士，副教授，主要研究方向：新药开发及新型给药系统研究。

（责任编辑：张 静，责任译审：王 晶）