谭 赛 黄世敬 方继良
(1.中国中医科学院广安门医院中药研发中心 北京 102600;2.中国中医科学院广安门医院南区 北京 102600;3.中国中医科学院广安门医院放射科 北京 102600)
血管性抑郁症功能磁共振成像研究进展*
谭 赛1,2黄世敬1**方继良3**
(1.中国中医科学院广安门医院中药研发中心 北京 102600;2.中国中医科学院广安门医院南区 北京 102600;3.中国中医科学院广安门医院放射科 北京 102600)
旨在总结血管性抑郁症(Vascular Depression,VD)脑部功能磁共振成像的研究进展情况,包括弥散张量成像和血氧水平依赖功能磁共振成像。通过对VD患者脑组织及脑功能进行实时成像,发现与抑郁相关脑区的神经通路及脑功能活动发生变化。其中脑白质异常高信号是VD主要病理改变,边缘系统-皮层-纹状体-丘脑环路破坏是VD发病的重要环节。前额叶皮质、边缘皮质(如扣带回、海马回)、杏仁核、小脑等脑区的异常功能连接为VD功能影像学的主要表现。血管性抑郁发病机制复杂,功能磁共振成像作为一种非损伤性活体检测技术将对血管性抑郁的全面认识发挥重要作用,为VD的临床诊疗提供新的思路。
血管性抑郁 弥散张量成像 血氧水平依赖功能磁共振成像 研究进展
血管性抑郁(Vascular Depression,VD)是一种与脑血管疾病或血管危险因素相关的老年期抑郁综合征。随着人口老龄化及心脑血管疾病发病率逐年增加,VD的发病率亦呈逐年上升趋势。目前医学研究普遍认为抑郁症发病与某些功能脑区的损害相关[1],与VD关系最为密切的为边缘系统-皮层-纹状体-丘脑环路(Limbic Cortical Striatal Pallidal Thalamic,LCSPT)的破坏。对VD的研究也不仅仅局限在脑形态学改变,现已广泛延伸至脑功能成像的研究。抑郁症发病机制复杂,且脑部疾病临床机制研究难以进行,功能磁共振成像扫描不损害人体,且直观可视化成像,成为近十几年来精神疾病相关领域研究的热点技术,特别是磁共振弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)和血氧水平依赖功能磁共振成像(Blood Oxygen Level Dependent Functional Magnetic Resonance Imaging,BOLD-fMRI)等技术的运用,为广大科研人员对VD的全面认识提供了新的探索方向。现就有关VD的功能磁共振成像包括DTI及BOLD-fMRI的研究进展予以综述。
与年轻时发病的抑郁相比,血管性抑郁患者有更多更严重的神经功能缺损,神经影像学和神经心理学异常更为明显,而家族遗传因素则较为少见。神经影像学研究发现[2,3],与早发型抑郁相比,迟发型抑郁症拥有更高概率和更严重的T2加权高信号;伴有MRI高信号的迟发型抑郁受到的神经心理损伤程度比早发型抑郁更加严重;更高机率更严重的MRI高信号对一般疗法反应性较差。在此基础上,Alexopoulos等[4]首次提出VD的概念,并将VD分为三类:(1)卒中后导致的抑郁;(2)临床无卒中表现,但MRI显示脑白质高信号或无症状梗死的抑郁症;(3)无卒中病史,MRI也无脑实质信号异常,但具有血管危险因素的抑郁症。其中,脑白质损害(白质异常高信号)是VD主要病理改变[5],脑小血管病是VD发病潜在病因[6]。Krishnan等[7]又进一步提出了皮质下缺血性抑郁(Subcortical Ischemic Depression,SID)的概念,即脑部影像学上存在脑白质疏松和/或多发性腔隙性脑梗死的晚发型抑郁,用以描述皮质下缺血性改变所导致的VD。
VD病因复杂,发病机制至今尚无一致定论,是生物、心理、社会因素等综合作用的结果。其中,脑血管损害与之密切相关[8]。有研究表明,梗死后抑郁患者脑血管反应性显著降低[9],梗死后抑郁的严重程度、神经功能受损的严重程度与脑血流减少均显著相关[10],经抗抑郁治疗后可改善脑部血流,减轻抑郁症状,改善预后[11]。额叶-纹状体-苍白球-丘脑-皮质回路参与情感和执行功能的调节,而脑血管病多损害这些部位。由于脑部微血管病变造成大脑白质慢性缺血性损害,破坏了LCSPT,最终导致情绪调节异常与心境障碍[12]。其中,前额叶皮质与情感的意识经历有关,颞叶主要功能与听觉、语言及记忆有关,边缘系统则与调解本能和情感行为有关。近来对抑郁患者的脑结构研究也反复证实了这些抑郁相关脑区的异常[13,14]。
DTI是一种通过测量水分子扩散的方向和速度来显示脑白质纤维束并定量测定其损害程度的新型MRI技术,也是目前唯一无创显示白质纤维束完整性的影像学方法。最常用的统计分析参数有表观弥散系数(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)及各向异性分数(Fraetional Anisotropy,FA),其中ADC反映所有方向上的水分子扩散大小的平均值,FA反映脑组织中水分子的各向异性的特征。FA值下降与白质退行性改变正相关,包括轴突损伤、髓鞘破坏等[15]。一般采用基于体素的分析(Voxel-Based Analysis,VBA)法、兴趣区(Region of Interest,ROI)法进行研究。
大脑白质纤维束的完整性是LCSPT环路功能实现的基础,当卒中导致病灶与周边脑区白质纤维束发生连接异常时,可引起情绪处理、加工障碍,卒中后出现抑郁的风险也随之增高[16]。张彤等[17]研究发现,非PSD患者双侧额中回白质的FA值大于PSD者,提示PSD的发生可能与前额叶背外侧神经环路受损导致白质纤维束微结构的改变有关。脑卒中部位是PSD发生的决定因素,病灶位置不同其卒中后抑郁的表现也不尽一致。流行病学研究发现,左侧大脑半球,特别是左侧额极损伤的患者PSD发生率更高[18]。Brookes等[19]研究却指出,PSD的发生与身体残疾相关,而与FA值的变化无关。认为PSD是神经微结构损伤后的外在表现,可能是卒中病灶直接破坏或间接远隔效应导致了情绪调节神经环路的破坏[20]。
国外研究将DTI作为PSD患者疗效观察的手段,在基于体素和感兴趣区的分析方法中发现,PSD患者前扣带回背侧、前额叶背外侧皮质、胼胝体膝部、海马、左侧放射冠、右侧上纵束等区域FA值降低提示临床症状无缓解或缓解率低[21,22]。但也有研究发现,前额叶FA值升高提示抗抑郁治疗失败[23]。尽管目前国内外对DTI与PSD的研究很多,研究结果却不尽相同,今后仍需加大样本量、完善研究设计,进一步探究PSD脑白质微观结构的变化规律及其在抑郁发病机制中的作用,为PSD的临床诊断提供依据。
Taylor等[24]对抑郁症患者的皮质下白质高信号(white matter hyperintensities,WMHs)行DTI检查,发现相应区域FA值降低、ADC值上升,证实了抑郁症患者WMHs标志着脑白质纤维损害的理论。前额叶白质的损害是老年性抑郁症主要的神经生物学基础[25]。前额叶和颞叶白质纤维损伤与老年抑郁的严重程度有关[15]。近年来国内外学者应用DTI对VD患者脑白质微结构改变、纤维束走行进行研究,进一步证实了白质纤维损伤与VD之间的关系。Dalby[26]等研究发现,晚发性抑郁的严重程度与大脑左上纵束、右沟束的横行交叉纤维损害有关,与正常白质相比,脑白质病变的FA值显著降低,ADC值显著增高。提示脑白质损害对横行交叉的白质完整性有很大的影响,FA值与抑郁的严重程度成负相关。脑白质完整性损害可能与抑郁发病有关,改善前额叶脑白质的完整性可缓解抑郁状态[27]。Murphy等[28]研究发现老年抑郁症额叶-纹状体-边缘系统白质完整性下降,额叶-纹状体-边缘系统的多个脑区,包括扣带前回、扣带后回、前额叶、岛叶、海马等部位的FA值降低,并与执行功能障碍有显著相关性。这种白质微结构的改变导致了皮质和皮质下区域的联络丧失,从而损伤调节情感的神经环路,进一步支持LCSPT在抑郁症发病机制中起重要作用的假说。脑白质结构异常有可能成为VD诊断的潜在生物学标志。
Colloby等发现[29],与同龄健康老年对照组相比,老年抑郁患者在前额叶、颞叶、中脑FA值较低。老年抑郁症患者抗抑郁治疗的低反应性可能与额叶微结构的异常有关,脑白质微结构的异常导致抗抑郁药低反应的存在,这可能是VD病理生理基础之一[30]。这种损害可能为一种可逆性的改变,能够随着临床症状的缓解而得到改善[31]。
血管危险因素是诱发VD发病的重要原因之一。Taylor等[32]研究发现,在控制年龄、性别、高血压、心脏疾病因素后,发现老年抑郁患者右侧额上回的FA值较正常对照组显著降低,提示该区域脑白质微结构的改变与抑郁有关。近年来研究发现,血管危险因素可导致WMHs的发生。DTI是检测脑室周、皮质下WMHs的灵敏技术,进一步结合血管危险因素,可能对VD的预防和诊断具有重要的临床指导价值。
BOLD-fMRI即通常意义的fMRI,它是利用局部代谢、脑血流量、氧化血红蛋白浓度及MR信号之间的关系进行图像采集,并通过计算机应用相关分析软件统计绘制大脑皮层功能连接的一种新型技术。该技术实现了脑形态学和功能学的结合,具有无创性、可重复性等优点,并能将脑功能区可视化。脑fMRI研究包括任务相关和静息态两种模式,后者静息态脑功能磁共振(Resting State Functional Magnetic Resonance Imaging,rsfMRI)更简单易行,受试者易配合,影响因素较少,对临床诊断和治疗评估更有意义。
大脑在静息状态下存在许多重要的网络系统,其中默认网络异常在抑郁发病中起着重要作用[33]。但目前研究结果不尽一致,可能与抑郁复杂的发病机制有关。抑郁症的前额叶皮质、边缘皮质(如扣带回、海马回)、杏仁核、小脑、纹状体等皮质及皮质下结构发生形态学改变,这些脑区是fMRI研究的主要感兴趣区并存在异常功能连接[34,35],从形态及功能上支持了抑郁症神经病理环路的假说。
老年抑郁患者在左侧颞上/下回、左侧舌回、右枕中回的ALFF降低,在左中央前回和双侧额上回的ALFF增加,与对照组在整个额叶、顶叶、颞叶、枕叶皮层、小脑和大脑边缘区域之间的ALFF值普遍存在差异[36]。表明静息状态下抑郁症患者多个脑区存在持续的自发神经活动异常。Bohr等[37]通过对晚发性抑郁症患者和控制组的功能连接进行网络分析,发现与控制组相比,晚发性抑郁症患者在后内侧顶叶区域具有较高的功能连接,而且显示出更多与较远脑区的功能连接,在右侧尾状核的连接比较分散。可见,血管性抑郁症存在多个局部脑功能和脑网络功能连接异常,小脑功能活动异常在抑郁症病理生理模型中也具有重要作用[38]。近期研究发现[39],老年抑郁症患者的小脑-大脑间功能连接有所改变,其中,小脑-腹内侧前额叶皮层的功能连接与其认知功能相关,小脑-后扣带回连接与其情绪加工相关。
对临床治愈的首发老年抑郁患者的研究发现,抑郁组较对照组在右额上回、两侧壳核和左中央后回的ReHo增高,两侧额上回、左额中回、右颞上回和颞中回、两侧楔前叶和右中央后回的ReHo降低,其右壳核、左额上回的ReHo值与执行功能呈显著负相关,表明缓解期抑郁症患者静息态脑功能活动仍存在异常[40],缓解期女性抑郁症病人壳核的低频振幅增高,可能是构成潜在的抑郁症易感特质相关的标记[41]。Tadayonnejad等[42]对晚发性抑郁症大脑种子点的功能连接进行研究发现,晚发性抑郁症在右侧眶额皮质、右侧前扣带皮层和双侧额上回区域连通性明显降低,其中右侧前扣带皮层和双侧额上回区域连通性的改变与抑郁症严重程度显著相关。
DTI技术通过在活体状态下以三维成像方式显示脑内神经纤维传导通路及纤维束走行方向,对脑白质纤维与脑连接的定量分析,进一步认识VD脑内微结构变化机制,但不能提供皮层功能情况的信息。BOLD-fMRI恰好弥补了这一缺陷,主要用于检测脑皮层的功能连接。两者的联合应用,为抑郁症神经功能连接的研究提供了物质及可依赖的解剖基础。VandenHeuvel等[43]使用DTI与fMRI相结合的方法,同时研究静息状态脑结构通路的白质纤维束分布和功能连接网络的结构,至少发现有八套静息态功能网络脑区内部之间存在结构连接。如默认网络各脑区间扣带白质束,上额枕白质束,胼胝体膝部白质束等构成了功能连接的解剖结构基础。表明静息状态的很多功能连接有相应的结构基础,静息态功能连接与解剖连接之间可能存在密切的联系。
VD是老年期抑郁的一种亚型[4,44],其中,脑白质损害(白质异常高信号)是VD主要病理改变,LCSPT的破坏是VD发病的重要环节,各个脑区包括前额叶皮质、边缘皮质(如扣带回、海马回)、杏仁核、小脑等的异常功能连接为VD的在功能影像学上的主要表现。近年来,国内外就VD做了大量脑功能研究,但结果不尽相同。尤其是VD中的卒中后抑郁,其卒中部位、大小、时间等是否对脑功能产生影响有待进一步深入研究。脑功能研究方法的选择及应用也是值得关注的问题。
尽管目前有关抑郁症功能研究相对较多,但功能影像仍然是一种定量多于定性的研究手段,难以保证个体水平上的功能意义,这也是目前脑功能影响研究的一个瓶颈。在今后研究中应扩大样本量、完善研究设计、改进功能研究方法,为VD的脑功能研究奠定科学依据,为VD的诊断和治疗提供新思路。
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Research Development of Functional Magnetic Resonance Imaging on Vascular Depression
Tan Sai1,2,Huang Shijing1,Fang Jiliang3
(1.Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.South Zone of Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;3.Department of Radiation,Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China)
The paper was aimed to summarize the development of vascular depression(VD)in functional magnetic resonance imaging(fMRI)of brain research,including diffusion tensor imaging and blood oxygenation level dependentfMRI.Through the real-time imaging of brain tissues and brain function in VD patients,it was found that the neurological and brain function in the brain regions related to depression were changed.The main pathologic changes were abnormal white matter hyperintensities of the brains.The key link of VD pathogenesis was that limbic systemcortex-striatum-thalamus circuits were destroyed.And the main performance of VD in fMRI was abnormal brain function connection in prefrontal cortex,limbic cortex(i.e.,cingulate gyrus,hippocampal gyrus),amygdala,cerebellum,and etc.in fMRI.The pathogenesis of VD was complex.As a noninvasive living brain function detection technique,fMRI will play an important role in the comprehensive understanding of VD and provide new ideas in clinical diagnosis and treatment.
Vascular depression,diffusion tensor imaging,blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging,research development
10.11842/wst.2017.08.015
R965
A
2017-06-13
修回日期:2017-07-12
* 国家自然科学基金面上项目(81573790):基于IncRNAmiRNA网络对神经血管单元稳态调控探讨益气开郁中药抗抑郁机制,负责人:黄世敬;北京市科技计划(Z161100001816013):开心解郁颗粒治疗血管性抑郁的成药性研究,负责人:黄世敬。
** 通讯作者:黄世敬,研究员,博士生导师,主要研究方向:中医脑病。方继良,主任医师,硕士生导师,主要研究方向:中医临床影像。
(责任编辑:陈 宁,责任译审:王 晶)