逍遥散抗抑郁和抗焦虑研究进展＊

李晓娟，陈家旭**，周雪明,2，王亭晔，宋 明，侯雅静，王方方

（1.北京中医药大学中医学院 北京 100029；2.黑龙江中医药大学基础医学院 哈尔滨 150040）

逍遥散抗抑郁和抗焦虑研究进展＊

李晓娟1，陈家旭1**，周雪明1,2，王亭晔1，宋 明1，侯雅静1，王方方1

（1.北京中医药大学中医学院 北京 100029；2.黑龙江中医药大学基础医学院 哈尔滨 150040）

抑郁症和焦虑症是常见的严重危害人类身心健康的精神疾病。抑郁和焦虑作为一种生物-心理-社会交互致病的疾病，单一、靶向的药物疗效较差。中药复方逍遥散自身的多成分特点，决定了其能够多靶点、多系统、多层次地调节抑郁和焦虑。本课题组多年从事对逍遥散抗抑郁和焦虑的基础和临床研究，发现逍遥散具有“双向调节”和“多靶点、多系统、多层次”的两大特征。然而，要分析清楚逍遥散抗抑郁和焦虑的药效物质基础，尚需进一步借助多种学科研究手段，以病证结合为前提，围绕中医证，纳入疾病和证候双重评价手段，以脑肠轴为切入点，密切结合方证耦合机制开展研究。

逍遥散 抑郁症 焦虑症 药效物质基础

抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，具有发病率高、易复发、致残率高等特点，是一类严重危害人类身心健康的精神疾病。抑郁症是以一组持久而显著的心境改变为基本临床表现，具体包括情绪低落、兴趣缺乏及乐趣丧失三个关键症状[1]。随着社会经济负担的日益增加，抑郁症的发病率呈现逐年增高的趋势。根据世界卫生组织公布的资料显示，从1990年至2013年，抑郁症的患病人数从4.16亿增长到6.15亿，增长率接近50%。抑郁症所造成的残疾位居首位，预计至2020年抑郁症的疾病负担将上升至第2位，仅次于缺血性心脏病。目前，抑郁症的发病机制存在着多种假说，如单胺类神经递质假说、神经内分泌功能假说、免疫系统异常假说等，因此临床上抗抑郁药物可分为三环类、四环类、神经递质类抑制剂以及单胺氧化酶抑制剂等类别。但各类药物均不同程度地存在效果不理想、毒副作用等缺陷，如神经递质类抑制剂是新一代主流抗抑郁药物，存在起效延迟的不足，研究发现起效延迟不仅降低了抑郁症患者的依从性，还增加了患者自杀的危险[2]。焦虑症是另一种常见的精神障碍，主要表现以广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征，常伴植物神经系统症状和运动不安等行为异常。同抑郁症相似，近年来随着社会压力的增大，焦虑症已成为危害健康的另一大精神类疾病。据报道，2010年全球约有2.7亿焦虑症患者，约占人口总数的4.5%，且发现约有33.7%的人在一生中的某段时间都曾遭到焦虑障碍的困扰[3]。由于焦虑症和抑郁症在发病机制上存在很多相似之处，故诸如神经递质类抑制剂如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-Noradrenalin Reuptake Inhibitors，SNRIs）是目前治疗焦虑障碍的一线药物，因此在焦虑症的治疗同样存在不同程度的不良反应。由此可见，抑郁症和焦虑症作为典型的生物、心理、社会交互作用而致病的疾病，引起机体多层次、多系统的病理改变，因此作用单一、靶向的药物疗效较差。中医学以整体观念认识疾病，中药治疗存在多层次、多靶点优势，因此在抑郁症和焦虑症治疗中具有一定的潜力和优势。中医学中并没有抑郁症和焦虑症的病名，但从病因、病机、临床表现及治疗等方面，二者均可归类于情志病的范畴。抑郁症归属于“郁证”范围，可散见于百合病、脏躁、失眠、健忘以及梅核气等疾病中；焦虑症易可归属于“郁证”范围，可散见“惊悸”、“怔忡”、“不寐”、“健忘”、“脏躁”、“百合病”、“卑惵”、“灯笼病”、“奔豚气”等疾病中。鉴于中医“肝”藏象的生理病理与情志存在最为密切的关系，中医“肝”为抑郁症和焦虑症发病的核心病位。因此，疏肝类复方在抑郁症和焦虑症的临床治疗和基础研究尤为受到关注。

1 分类综述

1.1 逍遥散概况

逍遥散源于宋《太平惠民和剂局方》，原方记载由“甘草（微炙赤）半两，当归（去苗，锉，微炒）、茯苓（去皮，白者）、芍药（白）、白术、柴胡（去苗）各一两。上为粗末。每服二钱，水一大盏，烧生姜一块切破，薄荷少许，同煎至七分，去渣热服，不拘时候”。原方收录在妇人卷，故主治“血虚劳倦，五心烦热，肢体疼痛，头目昏重，心忪颊赤，口燥咽干，发热盗汗，减食嗜卧，及血热相搏，月水不调，脐腹胀痛，寒热如疟。又疗室女血弱阴虚，荣卫不和，痰嗽潮热，肌体羸瘦，渐成骨蒸”妇人诸疾。全方可疏肝解郁、健脾和营，因此逍遥散的治疗范围不仅仅局限于妇科疾病。相关研究发现，逍遥散所治病种可达80余种，涉及内、外、妇、儿、皮各科，其中以妇科疾病最为常见，尤其是乳腺增生病；内科疾病常用治疗消化系统疾病和精神疾病[4]。逍遥散现代药理研究发现，逍遥散全方具有调节中枢神经系统、内分泌、免疫、保肝、增加肠蠕动、改善微循环等作用。

在诸多作用中，其调节中枢神经、内分泌以及免疫系统的作用，使得逍遥散成为精神疾病特别是抑郁症和焦虑症的关注热点。逍遥散治疗抑郁症的临床研究发现，逍遥散联合西药（帕罗西汀片或黛力新）治疗抑郁症的临床疗效显著[5]。循证医学评价逍遥散联合西药治疗抑郁症在疗效及减少不良反应上具有一定的优势[6]。基础研究表明，逍遥散在不同程度上改善抑郁动物的抑郁行为，可以增加抑郁动物在旷场实验中的水平运动距离、垂直站立次数和中央区停留时间[7]，可以缩短抑郁动物强迫游泳和悬尾实验中不动时间[8]，还可以增加抑郁动物糖水消耗率[9]等。逍遥散治疗焦虑症的临床研究发现，逍遥散加减治疗广泛性焦虑障碍的疗效确切，近期与远期疗效均优于黛力新，且不良反应轻[10]。逍遥散及其加减联合右佐匹克隆、盐酸丁螺环酮、氟西汀等西药治疗焦虑症的效果与经典抗焦虑药物相比，有明显的优势[11]。基础研究表明，逍遥散可以有效改善焦虑动物的焦虑行为，增加焦虑大鼠在高架十字迷宫实验中的开放臂进入次数和停留时间[12]，缩短焦虑大鼠新奇环境抑制实验的摄食潜伏期[13]；针对逍遥散治疗抑郁症和焦虑症的药理研究发现，逍遥复方中有效部位含有挥发油、生物碱类、黄酮类、皂苷类、多糖类等[14]。研究发现，复方中柴胡提取物能够提高中枢神经兴奋性[15]；当归水提部位具有镇痛、抗惊厥作用，藁本内酯具有镇静和神经保护作用[16]；白芍的白芍总苷具有保护神经、改善睡眠和记忆作用[17]；白术的白术多糖具有改善记忆等作用[18]；茯苓的茯苓多糖，具有保护神经和镇静作用[19]；薄荷油具有兴奋中枢神经作用[20]。由此可见，逍遥散治疗抑郁症和焦虑症体现出中药复方多靶点、多环节、双向调节效果。因此，进一步开展逍遥散及其有效部位在治疗抑郁症和焦虑症作用和机制研究，很有意义。

1.2 逍遥散抗抑郁、焦虑机制研究

1.2.1 逍遥散抗抑郁机制研究

目前，抑郁症发病机制涉及中枢单胺类神经递质代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）轴紊乱、突触可塑性、神经免疫等假说。针对目前国际上抑郁症可能的发病学机制，本课题组分别重点从HPA轴、中枢单胺类神经递质代谢、神经突触可塑性、神经元微结构、神经营养因子、脑肠肽以及各组学等方面，多靶点、多系统、多层次地深入研究逍遥散抗抑郁的作用机制。

HPA是由下丘脑室旁核、垂体前叶和肾上腺皮质组成的机体应对应激反应的核心轴。应激刺激时，下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin-ReleasingFactor，CRF），CRF与其受体结合，促进垂体分泌促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）至体循环，进而促使肾上腺皮质分泌糖皮质激素（Glucocorticoids，CGs）以皮质酮（Corticosterone，CORT）为主。并且，CORT可以在应激状态下对ACTH和CRH产生生理性负反馈调节，HPA轴这一生理性反馈轴功能失调是抑郁症发生的重要机制。相关研究发现，逍遥散可以多靶点、多层次地调节抑郁症大鼠HPA轴紊乱，能够增加抑郁大鼠中枢糖皮质激素受体的表达，加速中枢糖皮质激素的转运[21]；直接抑制HPA轴的亢进包括下调中枢CRF表达、外周ACTH水平[22，23]，同时通过内源性阿片肽——β-内啡肽和ACTH协同通过负反馈轴来影响HPA轴[24]。逍遥散调节抑郁症HPA轴的位点涉及中枢下丘脑、垂体、海马、杏仁核和皮层等部位。

5-HT代谢障碍是抑郁症发生的重要机制。逍遥散能够增加抑郁大鼠5-HT合成限速酶—色氨酸羟化酶（Tryptophan Hydroxylase，TPH）的合成，同时也可减少色氨酸降解酶—吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）的合成，共同起到促进中枢5-HT合成的作用[25]。逍遥散还能够提高抑郁大鼠中枢5-HT1A受体表达，调节5-HT代谢紊乱[26]。逍遥散能够通过下调去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）合成酶酪氨酸羟化酶（Tyrosine Hydroxylase，TH）和多巴胺-β-羟化酶（Dopamine Bata-Hydroxylase，DBH）的表达，从而抑制抑郁症蓝斑-去甲肾上腺素能系统的亢进，起到抗抑郁作用[27]。逍遥散调节抑郁症中枢单胺类递质的位点涉及中枢皮层、海马、蓝斑等部分。

神经突触在形态和功能上的改变与抑郁症的发生有密切关系。逍遥散能够通过上调多种突触相关蛋白包括 GAP-43、PSD-95、SYP、MAP-2，F-actin等的表达，从而促进抑郁症神经突触结构和功能的恢复，起到抗抑郁作用[28-30]。本课题组以兴奋性神经递质谷氨酸受体为核心，重点研究逍遥散调节抑郁症突触可塑性的机制。恶唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受体是离子型谷氨酸受体的一种，逍遥散能够通过下调杏仁核AMPA受体亚基表达，从而抑制杏仁核兴奋，缓解海马各区受损，起到纠正“杏仁核-海马”的“兴奋-抑制”失衡的现象[31,32]。N-甲基-D-d冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate Receptor，NMDAR）是另一种离子型谷氨酸受体，逍遥散能够有效调节海马NMDAR2A和NMDAR2B表达，且这种调节作用可能与NMDAR/CaMKII/Kalirin/Rac信号通路密切相关[30,33]。同时，本课题组还从神经活性甾体角度研究逍遥散调节“杏仁核-海马”神经可塑性的机制。相关研究发现，逍遥散能够上调抑郁大鼠海马区神经活性甾体合成限速酶P450scc表达，从而增加海马区神经活性甾体的合成，进一步揭示逍遥散调节突触可塑性的机制[34]。逍遥散调节抑郁症神经突触可塑性的位点涉及中枢海马、杏仁核等部分。

各种原因导致的神经元结构损伤是抑郁症发病的重要机制之一。本课题组研究发现，电镜下抑郁大鼠出现海马神经元线粒体肿胀，嵴模糊、断裂等损伤现象，逍遥散不仅改善神经元线粒体损伤，且高尔基复合体、核糖体、内质网等细胞器也较模型大鼠丰富[35]。深入研究发现，逍遥散能够增加神经元ATP特异性受体P2X2的表达[36]，这可能很好的解释了逍遥散改善线粒体结构损伤，增加细胞能量代谢的机制。同时，研究发现逍遥散改善神经元微结构损伤的原因还与细胞凋亡和自噬关系密切[37,38]。逍遥散起作用的位点集中在中枢海马、皮层、杏仁核等部位。

脑源性神经营养因子（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF）及其受体在神经元生存、分化、生长等方面起重要作用，BDNF途径是目前抑郁症发病机制的假说之一。逍遥散能够逆转抑郁大鼠海马BDNF的降低和受体TrkB的升高。此外，神经营养因子-3（Neurotrophin 3，NT3）是另一种能够维持神经元存活，促进神经元损伤修复及再生的神经营养因子，逍遥散能够提高抑郁大鼠海马中NT3的表达[39]。逍遥散作用神经营养因子及其相关通路的位点集中于海马、皮层等部位。

脑肠肽是一种同时存在于外周和中枢的肽类物质，能够起到同时调节中枢神经系统和外周胃肠系统的双重作用。本课题组基于脑肠肽这一双重特点以及逍遥散疏肝健脾功效，针对性的研究了逍遥散调节抑郁症食量减退的作用机制。目前发现，抑食肽Nesfatin-1、Leptin及其受体ob-R、促食肽NPY，可能是逍遥散发挥改善抑郁症食欲减退的关键性靶点[40-42]。逍遥散发挥共同调节抑郁症中枢和外周胃肠系统作用位点集中在中枢下丘脑弓状核、室旁核及胃肠道等部位。

系统生物学的引入到中医药研究领域，系统生物学自身整体、动态、层析和整合的特点很好地契合了中医认识和诊治疾病的思维，在中医药研究中起着重要的作用。本课题组分别通过代谢组学和基因组学研究逍遥散抗抑郁的作用机制。代谢组学研究发现：抑郁症大鼠血浆代谢产物标志物可能是乳酸、胆碱、N-乙酞半乳糖胺、饱和脂肪酸、血糖、不饱和脂肪酸等化合物，表明抑郁症的代谢产物以脂类物质改变为主，逍遥散对脂类物质的代谢终产物有明显的调节作用[43]。在基因组学研究方面，逍遥散调节抑郁症的差异基因分析包括神经元钙传感器（Ncs-1）、阿片黑素促皮质激素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）、Tph1等，提示逍遥散治疗作用可能与稳定细胞膜、防止钙超载，提高神经元抗损伤能力，双向调节HPA轴，神经内分泌功能等机制相关[44]。

1.2.2 逍遥散抗焦虑机制研究

焦虑症是逍遥散治疗情志病中又一常见疾病，目前针对逍遥散抗焦虑研究集中在临床报道，而具体的逍遥散抗焦虑机制的基础研究并不多。本课题组重点从神经炎症角度研究逍遥散保护焦虑大鼠神经元的机制。焦虑大鼠海马、杏仁核可见神经元出现细胞核色质向核膜聚集、核固缩、形态不规则、排列紊乱疏松、线粒体嵴排列紊乱、内质网扩张，尤以海马的CA2和CA3区明显[13,45]。前期研究发现，逍遥散逆转焦虑症神经元损伤的机制与中枢神经炎症有密切关系，能够有效抑制中枢小胶质细胞的激活、且下调外周血清和中枢炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的过表达[13]。同时，逍遥散可以通过抑制炎症相关通路的激活来对抗神经元的损伤，具体通过抑制JNK和p38的激活来下调MAPK信号传导途径[9,46]，还可以通过抑制JAK2的激活来下调STAT3炎症信号的传导。然而，我们并没有发现逍遥散抗焦虑中枢炎症效果与细胞凋亡相关[13]。但是，已有研究发现，逍遥散不仅能够干预和抑制Papez环路（海马-乳头体-丘脑前核-杏仁核复合体-扣带回-海马旁回-海马）区域的细胞凋亡，而且通过中枢的神经营养因子BDNF、bFGF及其各自受体，起到促进神经干细胞增殖和分化的作用，最终起到促进焦虑大鼠神经元的修复和再生[47,48]。逍遥散抑制中枢炎症，保护神经元损伤的位点集中在中枢皮层、海马、杏仁核及下丘脑等部位。

此外，逍遥散抗焦虑的作用机制还涉及调节HPA轴功能紊乱、神经递质代谢紊乱、神经肽等。具体来说，通过抑制HPA轴上重要的神经肽CRF的过表达[49]、调节中枢GR和盐皮质激素（Mineralocorticoid，MR）的均衡来改善焦虑[50]，还可以提高焦虑大鼠的5-HT和NE的功能及其转换率[51]，调节焦虑症兴奋性氨基酸与一致性氨基酸的平衡[12]，其抗焦虑作用还涉及到参与调节P物质、Ghrelin和Obestatin等脑肠肽[52,53]。

2 总结与讨论

逍遥散作为自宋以来治疗情志病的经典方剂之一，其治疗情志病特别是抑郁症和焦虑症两大疾病表现出了以下两大特征：①双向调节特征：抑郁症是以“情绪低落、兴趣丧失”等一系列抑郁情绪为特点，而焦虑症则是以“急躁紧张不安”等一系列亢奋情绪为特点，两者之间从症状水平来表现出互相矛盾的特性，因此逍遥散在这两种疾病治疗中均发挥重要作用，体现了逍遥散双向调节特征；②多靶点、多系统、多层次的治疗特征：逍遥散治疗抑郁和焦虑的靶点涉及HPA轴、中枢单胺类神经递质代谢、神经突触可塑性、神经营养因子、脑肠肽、神经免疫等多个靶向，而非如西药的单靶点治疗；逍遥散治疗抑郁和焦虑涉及中枢海马、杏仁核、皮层、下丘脑、蓝斑等多个部位，而非单个系统；逍遥散治疗抑郁和焦虑可从外周血液循环到脑脊液，从胃肠系统到中枢神经系统等多个层次。

形成逍遥散治疗焦虑抑郁的上述特征可能从以下两个方面得以解释：一方面，抑郁症和焦虑症之间存在相似的发病学机制和特点。焦虑和抑郁共为精神异常性疾病，二者之间存在密切的联系，但目前为止有关二者之间的确定联系研究并不明确。研究表明，焦虑症和抑郁的关系有以下可能：①两者有共同的生物学基础，临床症状存在相似性；②两者是对致病因素的同一反应，而特征性症状是人格的病理塑形作用的结果；③两者不同，原有疾病随着病情加重和病程迁延，其中的任一种可以出现另一种的继发症状[54]。另一方面，中药复方自身多成分的特点决定了治疗的多靶点、多环节和多途径。逍遥散是由柴胡、白术、茯苓、芍药、当归、甘草、生姜和薄荷8味药共同构成，其有效部位现发现有挥发油、生物碱类、黄酮类、皂苷类、多糖类等[14]。其药效物质基础复杂，因此药理作用是逍遥散复方中所含的多种活性成分通过多途径、多环节和多靶点所表现出的综合或整体的作用。

然而，尽管逍遥散在治疗抑郁和焦虑症上体现出了诸多优点和特色，本课题组和其他优秀的团队在逍遥散药效和药理研究上开展了大量研究，但是到目前为止，我们还是很难基本搞清逍遥散的药效物质基础，这一定程度上归因于复方自身成分过复杂造成的药效机制复杂。想要突破逍遥散药效物质基础不明的这一瓶颈，需要多学科交叉发挥在研究中的作用，如分析化学、中药药物化学、细胞生物学、系统生物学、生物信息学、网络药理学等；其次，重视中医“证”在中药复方研究中的作用。中医证候是中医诊断和治疗疾病的核心，因此复方研究不能脱离证候，复方的药效评价体系需要同时纳入疾病和证候双重评价手段。解决复方关键问题（基本搞清复方的药效物质基础）的基础研究仍需要在病证结合和方证对应前提下进行。再次，围绕逍遥散“疏肝健脾”功效，以脑肠轴病理变化为切入点，借助系统生物学技术，针对性对情绪中枢、食欲中枢和肠道微生物进行高通量、实时动态地研究。

综上所述，逍遥散抗抑郁和焦虑研究尚需借助分析化学、中药药物化学、细胞生物学、系统生物学、生物信息学、网络药理学等多种学科研究手段，以抑郁症肝郁脾虚证、焦虑症肝郁化火证的病证结合为模式，同时纳入疾病和证候共同评价手段，以脑肠轴病理变化为切入点，探索逍遥散-肝郁脾虚证、逍遥散-肝郁化火证的方证耦合的机制，才能进一步推动逍遥散的药效物质基础研究，为中药抗抑郁焦虑新药研发、中药复方临床前评估提供可靠的科学依据。

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Research Development on Antidepressant and Anxiolytic Effects of Xiao-Yao Powder

Li Xiaojuan1,Chen Jiaxu1,Zhou Xueming1,2,Wang Tingye1,Song Ming1,Hou Yajing1,Wang Fangfang1
(1.School of Basic Medical Science,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing,100029,China;2.School of Basic Medical Sciences,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin,150040,China)

Depression and anxiety is one of common mental illness that are being seriously harm to the physical and mental health of human being in recent years.Depression and anxiety are difficult to be well treated with a single and targeted drug,owing to its biological-psychological-social interaction pathogenic feature.Due to its own multicomponent characteristics,traditional Chinese medicine(TCM)compound Xiao-Yao(XY)powder can exert the antidepression and anxiety effects from multi-level,multi-link and multi-target.Based on previous studies on effect and mechanism of XY powder on anti-depression and anxiety of our group,we proposed that XY powder had two main characteristics when treating depression and anxiety,which were“two-way adjustment”and“multi-target,multi-system,multi-level”.Additionally,to further clarify the pharmacodynamic material basis of XY powder,more importance is that we should depend on the variety of disciplinary research methods,focused on the TCM syndrome and the combination of disease and TCM syndrome,brought both disease evaluation and syndrome evaluation method,took the importance of gut-brain axis(GBA),and combined with the correlation between the formula and the syndrome.

Xiao-Yaopowder,depression,anxiety,pharmacodynamic material basis

10.11842/wst.2017.08.007

R277.7

A

2017-07-21

修回日期：2017-08-20

＊ 国家自然科学基金委重点项目（81630104）：基于证候病机的逍遥散-肝郁脾虚证方证相关的生物学基础研究，负责人：陈家旭；国家自然科学基金委面上项目（81473597）：肝郁脾虚型抑郁症海马-杏仁核神经活性甾体变化及逍遥散的作用机理，负责人：陈家旭。

＊＊ 通讯作者：陈家旭，本刊编委，教授，博士生导师，主要研究方向：证候生物学基础研究。

（责任编辑：马雅静，责任译审：王 晶）