以外科手术为主的肝癌多学科综合治疗

戴朝六 贾昌俊

·述 评·

以外科手术为主的肝癌多学科综合治疗

戴朝六 贾昌俊

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC；简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发肝癌病人数量约占全世界的50%；在恶性肿瘤的死因顺位排序中，位居第2位[1]。目前，尽管新的治疗方法不断推出、治疗理念亦不断更新，但不可否认，手术切除仍然是肝癌首选的治疗方式。然而与欧美、日本等发达国家相比，我国肝癌的早期确诊率尚较低，且由于肝硬化等肝病背景的存在，肝脏储备功能往往受到不同程度的损害，使得肝癌的手术切除率仍在较低水平徘徊(约20%左右)，术后复发、转移的发生率仍然较高。

综合治疗是多种治疗方法的合理、序贯、联合应用。随着多学科综合治疗(multidisciplinary team，MDT)模式和精准(外科)医学概念的提出以及相关技术体系的建立与完善，肝癌综合治疗的模式发生了重大转变。既往肝癌的综合治疗主要体现在中晚期或不能手术切除肝癌的非手术治疗，或降期后的手术切除治疗方面。目前，肝癌综合治疗的理念进一步拓展，MDT模式和精准医学理念贯穿肝癌治疗的整个过程，其主要特点包括系统化、全身化和个体化。肝癌的综合治疗手段包括部分肝切除、肝移植、消融治疗(射频、微波、无水乙醇)、介入治疗、分子靶向治疗、放疗、全身化疗、免疫治疗、中医药治疗等，而以外科手术切除为主的个体化综合治疗则是公认的肝癌治疗模式[2-3]。对于可切除肝癌，根据机体和肝脏的实际情况，积极采取手术切除为主的综合治疗，并积极预防术后的复发和转移；对于不可切除的肝癌，进行转化或降期治疗,部分可转为手术切除治疗；对于无法转化的不可切除肝癌，积极行非手术的综合治疗，以控制疾病进展。在临床工作中，如何能够更加精确地评估肝脏功能、选择合理术式、评价术后复发转移的危险因素，以便更加规范地组合多种诊治方法来提高手术安全切除率、降低术后复发转移率，则是目前肝癌外科领域研究的焦点与热点。

一、肝癌的分期

肿瘤临床分期是判断肿瘤病人预后的主要依据，也是科学、合理选择治疗方法的基础。由于各国肝癌的病因存在差异，以及区域性诊治水平、理念的差别，目前尚无世界统一的肝癌临床分期标准。常用的肝癌临床分期主要包括巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期、TNM分期、日本JIS分期、日本Tokyo分期、香港中文大学预后指数(CUPI)、意大利肝癌协助组评分(CLIP评分)、日本Okuda分期，我国肝癌分期等[4-5]。其中BCLC分期较为全面地考虑了病人的肿瘤状况、肝脏功能以及全身情况，并与治疗原则联系密切，突出强调其在选择治疗措施上的指导作用，且有较高级别循证医学的支持，是目前国际上最常用的分期方法[6]。BCLC分期已被欧洲肝病研究协会(European Association for the Study of the Liver,EASL)和美国肝病研究协会(The American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)推荐为肝癌的最佳分期和治疗方案[7-8]，并在欧美等地得到了较为广泛的接受。我国和亚洲多个国家和地区的肝癌治疗指南中，亦均将BCLC分期作为重要的参考，但对BCLC分期中外科手术治疗适用范围的选择存有较多争议，在治疗上则更加强调以积极外科手术为主的综合治疗[5,9-10]。

二、不同分期肝癌综合治疗方法的选择

在临床病例研究中，多以BCLC分期作为基础对照，主要将肝癌分为早期、中期和进展期、终末期肝癌，便于研究探讨肝癌治疗方法的选择与效果评估。

(一)早期肝癌治疗方式的选择

根据BCLC分期，一般健康状况(performance status，PS)0分，Child-Pugh分级为A或B级，单发肿瘤，或多发肿瘤≤3个且最大直径≤3 cm，无血管侵犯，无淋巴结转移，无远处转移，均为早期肝癌(BCLC A期)，其中单发肿瘤直径<2 cm为极早期肝癌(BCLC 0期)[6]。肝癌肝移植的Milan标准将单发肿瘤直径≤5 cm，或多发肿瘤≤3个且最大直径≤3 cm定义为早期肝癌[11]。单发肿瘤直径大于5 cm，属于BCLC A期还是B期，临床存有争议。近年来的研究多将早期肝癌限定于单发肿瘤直径≤5 cm[12-14]。

早期肝癌的治疗方法主要包括肝切除、肝移植和局部消融。尽管有报道称消融术在小肝癌尤其是直径≤2 cm的微小肝癌治疗效果上可与手术切除相媲美，但其在复发率与无瘤生存率上仍要逊于肝切除术，故消融治疗主要适用于肝硬化较重或肿瘤位置特殊(如右肝中心部)而不适于或不愿意接受肝切除的小肝癌病人[13]。早期肝癌根治性切除术后的复发转移率仍然较高，5年复发率达60%～80%。高危复发的危险因素包括卫星结节、脉管癌栓、肿瘤累及肝被膜等[15]。近年对小肝癌微癌栓的研究较多，认为其是影响术后肿瘤早期复发最为重要的因素。考虑到肝癌脉管癌栓的形成、转移主要与脉管侵犯，尤其是荷瘤肝段的门静脉支受累有关，因此肝癌切除，理论上应首选规则性或解剖性的肝段切除术[16]，但临床实际操作时，因受肝硬化、肝脏代偿功能以及肿瘤位置等的制约，肝脏局部切除仍然占有较大比例。

近年来随着腔镜下操作技术水平的不断提高。腹腔镜肝切除治疗早期肝癌的研究越来越多，个别肝脏中心其腹腔镜规则性肝切除的水平甚至可以与开腹手术相媲美[17]。但应该强调的是腔镜下肝切除尽管在术中出血量、术后住院时间及并发症方面较开腹手术有一定优势，但腔镜肝切除手术的风险较大，技术要求要高于开腹手术，需要有一个较长的学习与磨练过程。腹腔镜肝切除术作为肝癌外科治疗的一个技术手段，临床上应予掌握，但切忌不顾所在医院条件与技术水平的局限，尤其是忽视病人的安全，而刻意追求肝癌的腔镜手术切除率。

肝移植手术尽管在理论上是小肝癌或早期肝癌的理想治疗方法，既切除了肿瘤，又消除了肿瘤复发的肝病背景，且其5年生存率确实要高于肝切除术，但由于肝癌属于全身疾病，术后肿瘤复发率仍较高，且由于供肝短缺、费用昂贵，限制了其在临床上的广泛开展。我国多个移植中心亦有自己的肝癌肝移植标准，但基本上是基于Milan 标准或UCSF 标准的延伸或拓展，且主要适于肝功能失代偿的Child-Pugh C级与部分B级病人[5]。

对于早期肝癌实施根治性治疗术后，是否需要导管经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)以降低复发率尚未定论，有研究提示对存在高危复发因素者，术后TACE可使病人获益，但需更多的循证医学证据[18]。尽管TACE治疗不是早期肝癌的首选，但对于因肿瘤位置和大小等的限制，或病人拒绝接受手术或消融治疗者，选择TACE则效果差强人意[19]。射频消融联合TACE治疗可降低早期肝癌的肿瘤局部复发率，延长生存时间，对于直径在3 cm以内的病灶效果更好[20]，这也间接提示了消融治疗存在肿瘤病灶杀灭不够彻底的不足或缺陷。

早期肝癌根治性切除或消融术后分子靶向治疗(索拉非尼)则未能使病人的生存获益，不宜推荐[21]。

(二)中期和进展期肝癌治疗方式的选择

根据BCLC 分期，PS 0分，肝功能Child-Pugh A 或B 级，多发肿瘤>3个，无淋巴结转移，无远处转移者归为中期肝癌(BCLC B期)，许多研究同样将单发肿瘤直径>5 cm归入该期[12-14,22]；而存在肝癌相关的明显临床症状，PS 1～2分，Child-Pugh分级为 A 或B 级，门静脉或肝静脉主干或主要分支受侵，肝外淋巴结或脏器转移，归为进展期肝癌(BCLC C期)[5-8]。

1.手术切除的地位 我国临床上早期肝癌的比例不高，中期或进展期肝癌则更为多见，如何提高该类病人的总体治疗效果显得更为重要和迫切。在采用BCLC分期的EASL和AALSD肝癌治疗指南中，对于B期或C期肝癌主张非手术的TACE治疗和分子靶向药物治疗。我国、日本和亚太肝癌治疗指南则推荐有选择的行肝切除等外科手术治疗[8-9,23]。BCLC分期对B期和C期肝癌的定义范围较宽泛，其病情差异性较大，治疗方法的选择也争论最多，且可通过综合治疗使得肿瘤降期而获得肝切除或移植治疗的机会，故是临床MDT的重点，也是肝癌治疗领域研究的焦点。不断有学者对该期病人提出了进一步细化分期的建议，如依据肿瘤大小、数目、肝功能状况等将B期病人分为B1～B3或B4期，以进一步指导治疗方法的选择[24-26]。

2.术前和术后辅助治疗 肝癌的术前辅助治疗主要是TACE。但对于可手术切除肝癌，术前TACE能否降低术后复发、转移发生率，延长生存时间仍存在争议[27]。对肝切除术前行TACE治疗的BCLC B期肝癌病人，按照改良实体瘤疗效评价标准，肿瘤反应组的1、3和5年总生存率和无瘤生存率均明显高于肿瘤无反应组[28]。Chen等[29]研究发现，按照BCLC分期中期肝癌的Bolondi再分期模型[24]，B1和B2期肝癌病人TACE治疗后施行手术切除治疗，可有效延长总生存时间。

肝癌术后辅助治疗包括TACE、经肝动脉化疗(transcatheter arterial chemotherapy)、经肝动脉内放射栓塞(transarterial carerial radio-embolization, TARE)、全身性化疗、分子靶向治疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗等。目前，肝癌切除术后TACE的治疗指征、化疗药物的选择等，仍不统一规范。有研究显示，肝癌切除术后TACE治疗可提高无瘤存活率，尤其对于肿瘤直径>5 cm、伴有微血管侵犯或卫星结节者作用更明显[30]。术中肝动脉或门静脉插管灌注化疗也具有一定的降低肝癌切除术后肿瘤复发转移的作用[31]。

研究证实BCLC C期肝癌病人切除术后口服索拉非尼可降低术后复发风险，延长总生存时间和无瘤生存时间[32]；肿瘤分子生物学进一步研究发现，对于具高危复发风险的肝癌病人，肝癌切除术后组织学检查中c-Raf-1高表达可从索拉非尼治疗中获益[33]。此外，尚有研究显示，对于靠近肝内大血管的中央型肝癌手术切除(切缘≤1 cm)后辅以调强放射治疗可提高术后的3年无瘤生存率和总生存率[34]。

3.肝癌合并脉管癌栓 肝癌合并脉管癌栓是影响病人预后的重要因素，主要包括门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)、胆管癌栓、肝静脉系统癌栓，以门静脉癌栓最为常见，均是肿瘤的进展期或晚期的表现，在临床处理上争论多、分歧大。

肝癌合并PVTT的发生率高，在BCLC分期中，属于进展期(BCLC C期)，推荐分子靶向药物索拉非尼作为惟一的治疗药物和方法[7]。而我国与日本的专家共识或指南以及临床研究则仅将索拉非尼作为其中的一个选项，认为外科手术、TACE、放疗以及包括分子靶向治疗等多种治疗手段的联合、序贯、综合治疗可获得更为满意的效果[9,35]。可见从治疗的策略看，我国与日本等亚太专家更为积极与主动，而欧美等西方国家则稍显保守，但也不乏积极探索者。程氏分型对手术治疗方法的具体选择而言，较为简单、实用：癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支为Ⅰ型，侵犯至门静脉左支或右支为Ⅱ型，侵犯至门静脉主干为Ⅲ型，侵犯至肠系膜上静脉为Ⅳ型。在治疗方法选择上也是以手术治疗为主线：对肝癌原发病灶可切除，全身状况好、肝功能Child-Pugh A级的PVTTⅠ型或Ⅱ型病人，首选手术切除；PVTT Ⅲ型病人则需根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗加TACE降期后行手术切除。肝癌原发病灶不能切除，PVTT Ⅰ型或Ⅱ型病人首选放疗+TACE，PVTT Ⅲ型或Ⅳ型则根据实际情况行放疗和系统药物治疗。对合并PVTT的肝癌病人均建议术后行辅助性TACE治疗；索拉非尼则适用于肝功能 A级和B级的各种类型PVTT病人。然而，对肝功能B级无法改善或肝功能C级的PVTT病人，则应禁忌选择对肝功能有不良影响的侵袭性(如手术、介入)或肝毒性药物治疗；合并远处转移的PVTT病人，如一般状况与肝功能条件允许，则可考虑行系统化疗或加局部治疗[35]。从文献报道看，积极的MDT治疗，可使肝癌合并PVTT的病人获益，但还需要从循证医学角度，通过多中心的联合研究来验证，以缩小东西方在这一问题上的巨大分歧。

肝癌合并胆管癌栓发生率约占临床肝癌的0.5%～12.9%，一旦出现预后较差。部分肝癌合并胆管癌栓病人，在出现黄疸初期常常有波动，甚至先于肿瘤出现间歇性黄疸症状，易误诊为结石或胆管肿瘤，需引起注意。临床上对合并慢性肝病的梗阻性黄疸病人，需要警惕肝癌合并胆管癌栓的可能，有必要进行肿瘤标志物与影像学上的进一步检查，并及时进行细致的鉴别诊断。对肝癌合并胆管癌栓者若肝功能和身体条件符合手术要求，且原发病灶可切除，多主张积极的手术治疗[36]。但如术中发现原发灶不可切除，则可姑息性行胆管切开取癌栓术，同时有条件者可采用术中局部消融或肝动脉结扎等治疗。术后根据病人的具体肝功能情况，选择其他综合辅助治疗方法[37]。

至于肝癌合并肝静脉或下腔静脉甚至右心房癌栓的治疗，其处理的总体原则与门静脉癌栓类似，能手术切除者，则连同原发灶一并切除，不可切除者则采用其他姑息性的治疗手段(TACE、放疗等)，通过联合序贯的综合治疗，可使部分病人获益[37]。

4.肝癌合并门静脉高压症 对于肝癌合并门静脉高压症的病人，若一般状况与肝功能状态可耐受手术，应将切除肝癌病灶列为首要考虑的治疗目标，再根据脾功能亢进或食管胃底静脉曲张情况决定是否需要同期行脾切除或贲门周围血管离断术或门腔分流术。BCLC分期标准将肝癌合并门静脉高压症列为手术切除的禁忌证，但临床上此类病人所占的比例较高，若不顾肝脏代偿功能、肿瘤及门静脉高压症的具体情况，一律放弃手术切除显然过于草率。研究证实即使是BCLC B或C期肝癌合并门静脉高压症的病人，只要肝脏代偿功能良好，手术切除的效果要明显优于诸如TACE等姑息性治疗[38]。如术中发现肝癌不可切除，可根据具体情况选择术中局部消融、肝动脉结扎或TACE治疗[37]。

5.不能手术切除的肝癌病人的非手术治疗 TACE治疗是不能手术切除肝癌病人的首选治疗方法。目前尚无权威的荟萃分析结果确认最佳的化疗药物选择和复治时间等。药物洗脱微球TACE可增强局部药物浓度，改善病人的耐受性，减少治疗副作用，但在肝癌治疗中的效果还需要更多的研究[39]。联合其他治疗方法是进一步提高TACE综合治疗效果的有效方式。一项TACE联合索拉非尼治疗BCLC B期或C期肝癌病人的临床观察结果显示，联合治疗和单一的TACE或索拉非尼药物治疗比较，可有效延长病人的总生存时间，降低疾病进展风险[40]。国际多中心Ⅲ期临床随机对照研究(EACH研究)显示，以奥沙利铂为主的系统化疗对于我国晚期肝癌病人能够提高客观疗效，具有一定的生存获益[41]。但目前针对晚期肝癌的靶向药物或化疗等药物治疗的效果还有很大的局限性，如何探索耐药机制和寻找新型的分子作用靶点，进一步提高临床效果，仍任重而道远。

(三)肝内复发和转移肝癌的处理

术后复发转移是影响肝癌病人总体预后的重要因素。对于此类病人，仍考虑以外科手术治疗为主的综合治疗。如再次手术治疗、挽救性肝移植、局部消融、TACE、分子靶向药物或全身化疗等。距上次肝切除手术后6个月内复发的病人，原则上不考虑行再次手术切除，可采用其他外科或非外科方法治疗。距上次手术6个月以上复发的病人，外科治疗原则与首次发现肝癌时相同[37]。笔者所遇1例肝癌病人因肿瘤多次复发先后进行5次手术与微波消融，现已存活13年，最近一次手术距今已3年，近日复查肝脏未见肿瘤复发灶。

(四)终末期肝癌的治疗

PS 3～4 分或肝功能Child-Pugh C 级的肝癌病人均属于终末期肝癌，即BCLC D期肝癌。这类病人往往预期寿命不超过3 个月，多无法承受强烈的抗肿瘤治疗。如何控制肿瘤生长和保护肝脏功能改善全身状况同等重要。主要的治疗方法是对症处理、支持治疗。仅部分符合肝癌肝移植适应证标准(Milan标准或UCSF标准)，可选择肝移植治疗。

三、新技术、新方法、新理念在肝癌手术治疗上的应用

临床上，除了需不断改进肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗的流程与诊治手段，以提高肝癌的总体疗效外，如何进一步提高困难位置或复杂型肝癌手术切除的安全性，也是肝癌综合治疗中十分重要的内容。近年数字医学、影像导航技术、以及精准肝脏外科理念等的发展与进步，给肝癌的手术治疗带来了积极、深远的影响，在肝癌的个体化治疗方法选择中起到了举足轻重的作用。

(一)肝脏功能和体积的评估、影像导航技术

传统的肝功能Child-Pugh分级是了解肝脏功能不可或缺的指标，而吲哚菁绿15 min滞留率(ICG R15)则是判定肝脏储备功能最为敏感的重要指标。对于复杂或巨块型肝癌病人，还可应用数字影像技术，在术前对CT或MRI图像进行三维可视化重建，以更加精准地评估残肝体积，明确肝内重要管道的变异情况及其与肿瘤之间的毗邻关系，对手术整体进行安全的规划，有利于提高手术切除率，降低手术风险[42]。

吲哚菁绿介导近红外荧光显像导航技术能够在术中显示原发肿瘤部位，同时可探测到术前常规影像检查和术中视、触诊漏检的微小病灶，在提供术中肿瘤准确定位的同时，有助于肿瘤的彻底清除[43]。亦可以通过该技术，更加精准指导肝脏的解剖性切除。但该技术由于探查病灶的深度有限，也需要更好的区分检测病灶的良恶性，故还需要进一步深入研究。

(二)增大残肝体积的技术探索

针对未来残肝体积不足问题，最为成熟和标准的治疗方法仍为肝切除术前门静脉栓塞术(preoperative portal vein embolization, PVE)，但对于合并肝硬化的病人，PVE诱导残肝体积的增大缓慢或不足[44]。研究报道，联合肝静脉栓塞可进一步提高PVE诱导残肝体积增加的效果[45]。联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(associated liver partiton and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)是外科手术方式的一个技术与理念创新，可有效提高未来残肝体积。我国学者在肝癌肝硬化的ALPPS手术方面有较多创新与经验积累，但由于ALPPS有较高的术后并发症发生率和死亡率，以及硬化肝脏的增生潜力不足，故其应用受限，还需要进一步深入研究其作用机制，提高手术的安全性[46]。笔者认为肝癌ALPPS手术更需要与除手术切除以外的其他姑息性综合治疗手段进行疗效比较，明确病人是否有生存获益。因为肝癌的手术切除不是目的，而是手段，根本目的是提高生存质量，延长病人的生存期。

四、其他治疗

抗病毒治疗是肝炎相关肝癌的重要综合治疗手段之一，我国多数肝癌病人的病因是乙型或丙型肝炎病毒感染及其所导致的肝硬化。持续的病毒感染是相关肝癌发生发展和术后复发的重要危险因素。因而抗病毒治疗也就具有同等的抗肿瘤治疗的作用，有助于减少肝癌术后复发和改善肝癌病人的生存[47]。2014年发表的《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》对此有详细的叙述[48]。HBV-DNA检测阳性(甚至仅HBsAg阳性)的合并门静脉癌栓的进展期肝癌病人亦应予核苷类似物抗病毒治疗[35]。至于生物免疫治疗、中医药治疗等则可作为全身治疗的一部分，根据病情，通过MDT专家会诊予以适当选用，但切忌无序、盲目的治疗方法叠加，此做法不但对改善病情无益，还增加病人的经济负担。

总之，随着肝癌高危人群的确立与普查，以及相关基础和临床研究的进展，临床上接受外科治疗的早期肝癌的比例有所提高，但不可否认的是根治性治疗的总体效果并未获得明显改善，术后复发转移仍然是困扰、影响肝癌病人长期生存的主要因素。不断更新、补充的肝癌临床分期和治疗指南使肝癌的综合治疗更趋规范与合理，也为未来研究、探索留下了空间与方向。但在可预见的较长时间内，以手术为中心的肝癌综合治疗格局难有根本改变，肝癌消融、肝脏移植仍将是对不宜选择手术切除的早期肝癌病人治疗的主要替代或补充，腔镜或机器人手术则使肝癌外科锦上添花，将对肝脏外科加速康复理念(ERAS)的确立起到举足轻重的作用。中晚期肝癌仍将是临床研究与争论的焦点，可否通过TACE、放疗等综合治疗让肿瘤降期让更多的病人获得切除的机会并减少术后复发率，以延长病人的生存期，仍将是临床的重要课题。其他治疗方法包括化疗、生物免疫治疗、分子靶向治疗、中西医结合治疗等全身治疗方法的探索，将为肝癌的综合治疗增添新的内容，而治疗理念的不断创新与新技术的应用将为肝癌MDT模式的个体化与精准化治疗带来变革与发展。这就需要我们进一步加强肝癌临床精准分期、肝癌免疫与分子分型和复发转移危险因素的相关研究，据此选择不同的治疗策略，将多种治疗方法进行优选组合、序贯应用，不断提高肝癌临床研究的质量，最终达到提高病人的长期生存率和改善生存质量的治疗总目标。但还需强调的是，在我国预防与控制慢性乙型肝炎，仍将是根本改变临床肝癌治疗格局的战略任务。

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110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科

戴朝六，Email：278170678@qq.com

R657.3；R735.7

A

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2017-03-13)