宫颈癌患者的肿瘤相关巨噬细胞的临床研究进展

广东省深圳市妇幼保健院（518000）伍雪梅 刘丽敏 史文娟

临床上，宫颈癌属于一种十分常见的妇科系统肿瘤，该疾病对妇女生命安全与健康构成了严重威胁[1]。在我国，每年大概有13.15万新发宫颈癌病例存在，在妇科生殖系肿瘤中，宫颈癌的发病率已居首位。现阶段，临床上主要采用化疗、放疗以及手术等方式对患者进行治疗，这些治疗方式对早期患者能够获得良好的治疗效果，但是在中晚期患者的治疗上效果不显著[2]。高危型人乳头状瘤病毒持续感染是引发宫颈癌的主要原因，在高危型人乳头状瘤病毒逃逸的情况下，很容易出现感染现象。高危型人乳头状瘤病毒很容易促使患者的机体出现炎症反应，肿瘤属于慢性炎症的一个重要发展过程。在实体瘤中，不仅包含了血管内皮细胞、肿瘤细胞，而且包含有肥大细胞、数突状细胞以及巨噬细胞，并且巨噬细胞细胞所占比重高达30%～50%，这也就充分说明了在肿瘤发生与发展过程中，巨噬细胞发挥着重要作用。

1 巨噬细胞来源分析

1.1 来源分析 肿瘤细胞中存在的巨噬细胞主要来自于外周循环系统中的单核细胞，主要是巨噬细胞分泌的细胞因子以及肿瘤细胞分泌的细胞因子。巨噬细胞具有较高的可塑性，巨噬细胞的表型会根据不同生理学特性与解剖位置有所不同。巨噬细胞在肿瘤早期就会产生活化自由基，进而会使破坏肿瘤细胞的DNA参与到肿瘤发生中来[3]。因为肿瘤微环境在肿瘤进展过程中会呈现出高乳酸与缺氧的状态，所以巨噬细胞也会不断分化成为肿瘤相关巨噬细胞，进而改变其表型，参与到肿瘤的生长与转移过程中来。

1.2 巨噬细胞与肿瘤转移 通常情况下，恶性肿瘤的转移能力较强，肿瘤细胞能够离开肿瘤组织，进而浸润到远处正常的解剖组织结构中去，并且产生生物学行为。在这一具有高度选择性的复杂过程中，肿瘤细胞在与肿瘤组织分离之后，需要通过淋巴管或者血管等不同传播路线，促进肿瘤细胞转移[4]。但是并不是所有的肿瘤细胞都可以进行转移，肿瘤微环境相关因子与内在肿瘤细胞属性对其转移有着十分重要的作用，例如肿瘤微环境在肿瘤组织和炎性细胞、淋巴管以及周围血液所产生的炎性因子以及炎性环境会使得肿瘤细胞转移。

2 巨噬细胞与宫颈癌转移

2.1 宫颈癌中巨噬细胞的表达 通常情况下，我们认为M2型巨噬细胞为主要的巨噬细胞类型，它对肿瘤的发生能够起到良好的促进作用，巨噬细胞和宫颈上皮瘤变之间存在密切相关性。研究显示，相对于上皮，巨噬细胞在宫颈病变基质中的数量更大，但是伴随着宫颈病变的不断发展，上皮巨噬细胞之间的数量差距也会越来越少，这也就充分说明了巨噬细胞是从基质慢慢向上皮进行浸润的。在宫颈组织中，不同表型巨噬细胞的作用也具有较大差异性，巨噬细胞在宫颈病变组织中能够进行表型转换。宫颈癌鳞状上皮细胞在对M1型巨噬细胞进行处理之后，巨噬细胞的表型也会相应的从M1型转换成为M2型，IL-10表达和CD163会出现升高的现象，进而对肿瘤的发展能够起到良好促进作用。由此我们可以了解到宫颈癌细胞能够通过对溶解因子进行分泌，进而促使M1型转换成为M2型，这属于一种免疫类型的转换。这两型巨噬细胞在肿瘤微环境中的数量预示着在肿瘤的发生、发展过程中，巨噬细胞有着十分重要的作用[5]。

2.2 巨噬细胞与宫颈癌转移分析 淋巴转移与血行转移属于两种较为常见的宫颈癌远处转移方式，通常情况下，宫颈癌需要经过一个十分复杂的机制才能完成转移这一过程，在内皮细胞进行增殖和迁移之后，巨噬细胞和肿瘤细胞所产生的一系列生长因子和细胞因子，在周围微环境的作用的之下，会完成转移这一过程。

2.3 巨噬细胞和宫颈淋巴管分析 研究显示，巨噬细胞表达VEGF-C以及瘤周炎性反应均能够对宫颈淋巴管生成起到有效促进作用，淋巴转移以及淋巴管密度会在很大程度上受到宫颈基质中巨噬细胞数量的影响。除此之外，在和宫颈细胞共同进行培养的巨噬细胞中，mRNA以及VEGF-C的表达水平会升高，相对于单独宫颈癌细胞培养，在和巨噬细胞共同培养的宫颈细胞-8以及IL- 表达水平要更高，这就表示在淋巴结调节中，宫颈癌细胞和巨噬细胞能够起到十分重要的作用[6]。

2.4 巨噬细胞和宫颈血管分析 通过对小鼠宫颈癌模型进行研究后发现，巨噬细胞能够有效分泌MMP-9，通过消除MMP-9基因药物药理学或者药理作用，能够将微血管密度降低，进而减小瘤体。有学者通过对八个正常宫颈组织、十一个宫颈癌宫颈组织以及十四个CIN进行研究得知，相对于正常宫颈组织，宫颈癌组以及CIN组中的巨噬细胞密度要高。通过对小鼠宫颈癌模型进行推论可知，人高危型CIN中的MMP-9呈现为阳性，它能够增加巨噬细胞数量，对VEGF的利用进行有效促进，在血管生成中发挥重要作用，对宫颈肿瘤细胞的增殖与生长进行有效促进，进而促使肿瘤进行转移与浸润[7]。

3 巨噬细胞和宫颈癌治疗分析

近几年来，免疫治疗在肿瘤治疗中的热度越来越高，这种方法可以将巨噬细胞作为免疫治疗的一个新靶点，进而对肿瘤进行综合性的治疗。研究显示，BCG（卡介苗）结合IFN在宫颈癌治疗中有明显效果。卡介苗所激活的外周单个核细胞能够有效杀伤高危HPV感染的宫颈癌细胞。所以临床上可以采用卡介苗对宫颈癌患者进行治疗，并将其作为一种新型的治疗方式。卡介苗可以通过靶向作用，进而对INFγR和TLR4进行作用，有效调控巨噬细胞，这也就充分说明了宫颈癌细胞中的巨噬细胞可以采用卡介苗进行有效作用。连接肿瘤免疫抑制状态和肿瘤进展最关键的环节在于肿瘤相关巨噬细胞，它能够和巨噬细胞作为外源性干预因素，进而和IL4、IFNγ、CCL2以及HSP对巨噬细胞进行共同作用。巨噬细胞主要采用INFγR以及TLR4进行信号接收，然后再通过NF-kB以及state3，5信号通路将巨噬细胞激活，使其极化成为成M1型细胞，进而分泌出趋化因子、转录因子以及细胞因子，在正向免疫应答中进行参与，进而将其免疫监视功能发挥出来。其次，它也可以通过IL-4Rα受体将p38/CEBPβ和state6通路激活，进而促使巨噬细胞向M2型细胞极化。研究显示，卡介苗能够对INFγR和TLR4进行靶向作用，进而将巨噬细胞的INFγR和TLR4表达上调，明显增强巨噬细胞吞噬功能，这也就充分显示出卡介苗能够对巨噬细胞在肿瘤中的免疫调控进行有效控制，最终对肿瘤细胞的免疫逃逸进行有效控制，并将肿瘤细胞杀伤[8]。

4 结语

在宫颈癌早期，可以采用手术治疗方式对患者进行治疗，但是如果患者属于复发性或者晚期宫颈癌，手术治疗效果不理想，化疗与放疗具有较大毒副作用，所以需要寻找一种新的治疗方式对其进行治疗。在宫颈病变组织中，巨噬细胞具有较高表达水平，能够促使宫颈组织表现为免疫抑制微环境。巨噬细胞的表面叶酸受体β表达以及表型转化能够为宫颈癌的治疗提供一种新思路。