mTOR 及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究

马铎 ，闫斌 ，于跃利

1.包头医学院研究生院，内蒙古包头 014060；2.包头医学院第一附属医院普外二科，内蒙古包头 014010

乳腺癌是世界范围内女性癌症患者死亡的主要原因，女性癌症患者的死亡率为14%[1]。虽然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手术、化疗、内分泌治疗的进一步提高，然而乳腺癌的5年生存率仍然很低。新的乳腺癌信号通路已经被证实，通过对新的途径的研究，可发现更有效的治疗方法来提高乳腺癌的生存率[2]。最近的研究发现,PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞的生存、生长、增殖、新陈代谢、转化、血管生成发挥着重要的作用[3-4]。mTOR信号通路的异常激活和许多类型的恶性肿瘤密切相关，其中70%的乳腺癌出现mTOR信号通路的异常激活。mTOR及其上下游分子已成为目前乳腺治疗的新靶点和主要预后指标之一，进一步探讨该信号传导通路的调节机制与其他信号通路的交联，有助于人们针对mTOR信号途径来寻找新的抗肿瘤治疗药物[5]。近几年来，一些报道报道mTOR信号传导通路在恶性肿瘤发生发展中的作用。但有关mTOR及其下游产物4EBP1和 S6K1在乳腺浸润性导管癌中的表达及其与癌浸润转移关系的报道及分子机制的研究未见报道。该文就mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状做一综述。

1 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1作用机制的探讨

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)，一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白家族成员,是一种进化上十分保守的蛋白激酶，通过整合生长因子，氨基酸和能量等环境信号发挥着重要的作用[6]。是雷帕霉素的靶分子，通过调节分解和合成代谢功能来控制细胞生长和新陈代谢。蛋白质激酶mTOR最初是在从酵母菌中发现了雷帕霉素 (TOR)之后，从其中发现并提炼出来的。mTOR是一种细胞内激酶分子，通过信使RNA翻译过程调节蛋白质合成。蛋白质的合成对于细胞的新陈代谢、细胞的生长、细胞分裂以及对细胞的应激反应的如缺氧或DNA损伤都是必需的。mTOR信号通路在细胞的增殖、细胞周期、蛋白合成、细胞迁移起到关键作用，而该细胞功能与肿瘤密切相关。mTOR由mTORC1、mTORC2 2个独立的功能复合体组成，mTORC1控制蛋白质合成、细胞生长、增殖、自食、细胞代谢和应激反应，mTORC2调节着细胞的生存期和极性。mTOR信号通路的紊乱影响许多疾病的病理生理，包括癌症，心血管，神经退行性疾病和各种各样的肾脏疾病。mTOR途径的过度激活会导致细胞生长和增殖，因而也可以刺激肿瘤细胞的增殖。因此，mTOR和其下游分子在各种疾病中起的影响，引起大家的关注。可以直接被磷酸化到 p-mTOR，mTORCs直接磷酸化和激活4EBP1和S6k1。mTOR激活后，可磷酸化其下游的翻译抑制分子4EBP1和S6K1，进而增强蛋白质的合成，促进肿瘤的生长、增殖、迁移及肿瘤血管的生成[7]。

mTOR在许多信号通路中起着重要作用，如在氨基酸、胰岛素、生长因子的激活。PI3k/Akt其中最重要的一条信号通路就是mTOR信号通路。mTOR激活取决于细胞生长所需的材料的可用性，也就是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生长因子的可用性[8]。此外，它还依赖于细胞的应激条件，也就是低氧，DNA损害，外环境的pH，渗透压，氧化反应。细胞被隔离在细胞外的信号中以增加和增殖当细胞内的营养和能量供应不足时。4EBP1（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1）和S6K1（Ribosomal protein S6 kinase beta-1核糖体S6蛋白激酶1）是激活后的mTOR主要调节2条不同的下游通路，是目前研究最广泛的mTOR 的底物[9]。

2 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1促进乳腺癌的发生

近年来，很多报道关于mTOR信号通路异常调节影响乳腺癌患者生存期。然后，mTOR在乳腺癌中的预后任然存在争议。mTOR信号通路是在进化上高度保守的细胞内信号通路，参与多条信号通路的传导[10]。mTORCs直接磷酸化并激活核糖体激酶1(S6K1)和真核转译起始因子4e-绑定蛋白1(4EBP1)。研究表明，许多与原癌基因相关的信号通路都汇聚在mTOR上，mTOR作为一个关键点整合了细胞的营养和能量状态的信号，控制细胞合成蛋白质的能力。mTOR信号已被证实在一些癌症中被激活，如乳腺癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌等，mTOR信号通路的异常激活，通过激活抑癌基因致肿瘤细胞生长，转移和血管的生长。它们激活4EBP1的抑制物真核起始因子4E(eIF4E)抑制mRNA结合蛋白的能力。因此，mTORc介导的信号通路的主要功能是通过激活核糖体的生物起源和蛋白质合成来调节细胞增殖。mTOR基因的突变在某些人类癌症中发现，即使在营养不足的情况下，也会出现mTOR信号通路的激活。并且上游和下游的mtorc1组成部分经常在人类癌细胞中变化[11]。mTOR上游的PI3K/AKT信号通过许多机制解除管制，包括过度表达或激活GFRs(growth factor receptors)，her-2(human epidermal growth factor receptor 2) 和 IGFR(insulin-like growth factor)，PI3K的突变和AKT的突变/放大。PTEN是PI3K信号的负调节剂，通过各种机制调节，包括突变、杂合性缺失、调控微RNA的异常表达和蛋白质不稳定性。mTOR的下游效应分子，如S6K1、4EBP1和eIF4E，在细胞转化中被暗示，它们的过度表达与癌症诊断有关。mTOR信号在细胞增殖失控和各种不同的癌的条件下被激活。mTOR信号通路的多个因子的失控已经在许多癌症中被发现，如乳腺癌，卵巢癌，肾癌，结肠癌，头颈癌。

mTOR在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状，在国内外文献中已经有关于此方面的相关报道，显示pmTOR的表达部位主要定位于细胞浆，在癌组织和癌旁组织没有明显的统计学意义。而p-4EBP1和p-S6K1主要共同表达于细胞核和细胞浆，与癌旁组织相比，癌组织中单独在细胞浆表达的几率明显大于癌旁组织，且差别有统计学意义。说明mTOR、4EBP1的异常表达可能与乳腺癌的发生、发展、转移有关，并存在内在的联系。一些研究证明mTOR的高表达均与淋巴结转移、临床恶性肿瘤分期有关，而与年龄、雌激素受体、孕激素受体无关，mTOR异常表达可能与乳腺癌的侵袭、转移有关。

胡爱侠等[12]在研究乳腺癌组织中mTOR、eIF4E、4EBPS蛋白的表达及意义中，研究结果说明mTOR在乳腺癌中表达明显高于正常组织（P＜0.05），与淋巴结转移有明显相关性 （P＜0.05），4ebp1在乳腺癌中表达明显高于正常组织（P＜0.05），与淋巴结转移无相关性（P＞0.05）。苏静等[13]在乳腺癌中BP1及mTOR的表达及临床意义中，提示mTOR蛋白在乳腺癌组织中高表达，与乳腺癌临床分期、病理分级相关 （P＜0.01），mTOR蛋白与淋巴结转移存在相关性（P＜0.01）。mTOR与乳腺癌发生与发展相关，可作为药物治疗乳腺癌的靶点。刘清华等[14]在mTOR和CCR7与乳腺癌侵袭转移的关系研究中，且检测两者的表达可作为判断乳腺癌转移的预测指标。

3 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1相关乳腺癌肿瘤抑制

研究显示mtor信号通路在恶性肿瘤的发生发展和耐药方面发挥着重要的作用，成为肿瘤治疗的新靶点。靶向激素受体（hormone receptpr,HR）和人类表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）对激素受体阳性乳腺癌治疗至关重要。目前许多研究表明mTOR通路的激活可能与乳腺癌能分泌治疗耐药相关，阻断此通路有助于消除耐药，维持药物的敏感性[15]。许多靶向mTOR通路的药物均表现出强大的抗肿瘤效应，在乳腺癌治疗中具有良好前景，且已有许多临床试验结果表明mTOR抑制剂联合内分泌治疗可以显著提高患者的生存率[16]。李媛媛等[17-18]在乳腺癌中的表达及其抑制剂对乳腺癌细胞增殖和凋亡的作用的研究中显示mTOR与乳腺癌关系密切，其抑制剂有望成为乳腺癌治疗的前景药物。

如今应用抑制剂和特异抗体在PI3K/Akt/mTOR信号通路中的分子靶向治疗技术越来越成熟，并且临床实验证明其中一些是有效的。PI3K/Akt/mTOR通路对胃癌的发生和发展起重要作用，这条通路可能是癌症治疗的一个分子靶点，这种靶向疗法包括抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，以及恢复癌细胞对化疗的敏感性。虽然这些方法是有前景的，但是PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂的临床发展仍面临许多问题。

有一些临床前的数据支持该通路抑制，关于该信号通路的抑制剂I到III期的试验已经在实体肿瘤和乳腺癌中进行了或正在进行中。依维莫司，mtor抑制剂，目前被批准用于治疗激素受体(HR)-阳性，人类表皮生长因子受体2(HER2)-阴性乳腺癌患者。其他的PAM信号通路抑制剂包括PI3K抑制剂，Akt抑制剂，和mTORC抑制剂。

随着mTOR信号通路抑制剂如火如荼的研究，涌现出来很多相关的信号通路抑制剂。雷帕霉素，一种mTOR抑制剂，雷帕霉素，是第一个有效的mtor抑制剂，它最初是被用做器官移植抑制剂,减慢或抑制癌细胞系的生长，如恶性胶质瘤，骨原性肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，小细胞肺癌，乳腺癌，B细胞淋巴瘤。除了直接的抗肿瘤效应，雷帕霉素还能抑制细胞增殖，存活和血管生成。Temsirolimus随后被研发出来并被批准用于治疗肾细胞癌。依维莫司一种口服的mTOR抑制剂，它已经被批准用于绝经后的HR阳性女性乳腺癌患者。它也被批准用于其他癌症包括肾细胞癌，胰腺神经内分泌肿瘤和大细胞星形细胞瘤。

4 结 语

综上所述，mTOR及其下游信号分子4EBP1和S6K1在肿瘤发生中的作用成为肿瘤研究领域的热点。已报道mTOR信号通路异常存在于淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌等肿瘤中。然而，一些问题任然是模糊的，例如，诸如Akt和SGK等mTOR的下游效应分子是如何参与调控细胞运动和入侵的；mTOR如何协同其它信号通路和蛋白质调控细胞的运动和入侵；mTOR是如何调节细胞黏附/去黏附功能的。显然，需要更多的研究来阐明这些问题，这可能会增强我们对肿瘤转移的分子机制的理解，并可能提供新的治疗策略来减少肿瘤细胞的转移扩散，阻断转移性进展，增加患者的生存。

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