肥胖与前列腺癌相关性的研究进展

付 什，王剑松

(昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南 昆明 650000)

肥胖与前列腺癌相关性的研究进展

付 什，王剑松

(昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南 昆明 650000)

前列腺癌是世界范围内男性第二常见的恶性肿瘤。近年来，很多流行病学证据将肥胖和前列腺癌联系起来，有学者提出前列腺癌是一种肥胖相关肿瘤。但是现有的证据比较零散，证据链不连续，有些证据比较模糊，甚至还存在相互矛盾，相关的机制研究也较少，因此本文对近年来国内外文献进行总结，将肥胖和前列腺癌之间的相关性进行综述。

前列腺癌；肥胖；身体质量指数；前列腺特异性抗原

在男性中，前列腺癌是世界范围内第二常见的恶性肿瘤。对于亚洲男性，可能由于种族差异和生活习惯不同，前列腺癌的发病率和死亡率均比西方国家低，但是近年来由于人均寿命增加、诊断水平提高和生活方式西方化，我国男性前列腺癌发病率和死亡率都呈上升趋势[1，2]。肥胖是一个全球性的健康问题，无论在欧美国家还是亚洲国家，肥胖人群都在逐年增多。前列腺癌和肥胖都是影响男性寿命和生活质量的两个重要健康问题，目前虽然有很多证据将这两种病理状态联系起来[3，4]，但是证据比较零散，甚至还存在相互矛盾，而且缺乏分子生物学上的证据。本文从表象和机制上对肥胖和前列腺癌之间的相关性进行文献综述，希望对未来的科学研究以及临床决策提供更完整的依据。

1 肥胖和前列腺癌发病的关系

1.1地区差异性虽然肥胖和前列腺癌的发病相关，但具有地区差异性。一项基于身体质量指数(BMI)与肿瘤相关性的Meta分析发现，来自北美的研究和欧洲的研究有不同结果。北美的研究提示肥胖与前列腺癌发生无关，而欧洲的研究则提示肥胖是前列腺癌发生的危险因素[5]。存在这个差异的原因可能是前列腺癌的筛查方法不同，欧洲的前列腺特异性抗原(PSA)筛查没有美国的普遍，在美国更多患者因PSA异常而被筛查出早期或者低风险前列腺癌。其次，肥胖与PSA水平负相关，对于普遍使用PSA筛查的美国来说PSA是提示是否需要活检的重要指标，因此肥胖患者相对于正常体重患者进行前列腺活检的可能性更低，这导致了肥胖患者比正常体重患者更难诊断出早期或者低风险前列腺癌。这种检查方法的差异性可能影响肥胖与前列腺癌发生之间的相关性，甚至得到完全相反的结果。例如两项队列研究发现肥胖能增加高级别前列腺癌发生风险而降低低级别前列腺癌发生风险[6，7]。Wright等发现虽然肥胖与前列腺癌发病风险无关，但能增加前列腺癌死亡率[8]，同样一项前瞻性试验发现BMI与前列腺癌的发病风险无关而与死亡率正相关[9]。

1.2种族差异性Barrington等在一项回顾性研究中发现，在白人中肥胖与高级别前列腺癌发病正相关，而与低级别前列腺癌发病负相关。在黑人中肥胖与高级别和低级别前列腺癌发病都正相关。而且黑人肥胖与高级别前列腺癌的相关性明显强于白人[10]。在另外一项流行病学研究中，Culp等纳入了3152位未患前列腺癌的人(包括625位黑人)，通过PSA评估他们患前列腺癌的风险，虽然没有得到有统计学意义的结果，但作者发现肥胖的白人相对正常体重白人PSA更低，而肥胖的黑人相对正常体重黑人PSA更高[11]。胡潇和王帅等针对我国汉族人群的研究发现BMI与前列腺癌的发病无明显关系，但BMI与PSA水平负相关[12，13]。因此，在不同人种中肥胖和前列腺癌发病可能存在不同关系。但矛盾的是，最近一个大样本量的队列研究纳入了白人、黑人、拉丁人等五类人群，作者并没有发现肥胖与前列腺癌发病的相关性有种族差异[14]。

2 肥胖和前列腺癌治疗预后的关系

2.1肥胖与主动监测近期一项队列研究揭示了肥胖对行主动监测的前列腺癌患者预后的影响。作者纳入了565位低风险前列腺癌患者，实施主动监测，结果发现，在第12个月行前列腺穿刺复查的时候，肥胖与肿瘤病理进展、治疗进展和肿瘤再分级无明显相关性。而在之后的随访中发现，肥胖的前列腺癌患者的病理进展风险比正常体重患者高50%，治疗进展风险高40%。因此肥胖与前列腺癌的短期进展无关，可能与长期进展有关[15]。Adriana等在一篇系统综述里提到，他们坚持“无伤害”原则，即使肥胖预示着主动监测预后较差，仍然不建议把肥胖作为主动监测的排除标准，因为肥胖会增加手术风险及并发症率，降低术后生活质量，行前列腺癌根治术的肥胖患者的死亡率可能超过了行主动监测的肥胖患者[4]。

2.2肥胖与前列腺癌根治术肥胖的前列腺癌患者行前列腺癌根治术后的预后较差，研究发现BMI每增加5 kg/m2，前列腺癌根治术后的生化复发率增加21%，肿瘤特异性死亡率增加15%[16]。其原因可能肥胖与前列腺癌进展有关，也可能是肥胖增加手术难度导致术中残留和术中转移。

2.3肥胖与内分泌治疗Keto等发现行抗雄治疗的肥胖患者发展为去势抵抗前列腺癌的风险，转移风险以及肿瘤特异性死亡率都高于正常体重患者[17]，其原因可能是肥胖患者对睾酮敏感性增加，雄激素抑制不完全。肥胖也能增加抗雄治疗的并发症，例如2型糖尿病[18]。

2.4肥胖与放疗近期一篇Meta分析提示肥胖和内放射治疗后前列腺癌患者的生化复发无相关性，但是肥胖的前列腺癌患者外放射治疗后生化复发率较高[16]。但是这些证据可信度并不高，因为相关研究较少，这篇文章仅纳入了2个内放射治疗研究和2个外放射治疗研究，还需要更大样本量的研究来支持相关结论。

2.5肥胖与改善生活方式既然肥胖与前列腺癌的进展相关，那减轻体重可能为前列腺癌患者的预后带来好的结果。虽然现在缺少减轻体重和前列腺癌患者预后的随机对照试验，但是我们仍然可以获得一些间接证据。一项大样本量的前瞻性队列研究显示体重或BMI升高会增加进展性前列腺癌风险以及前列腺癌特异性死亡率[19]。另外一项研究表明若患者在行前列腺癌根治术前的一年内体重上升超过2.5 kg，会导致术后生化复发率升高[20]。在动物实验中，限制小鼠热量摄入可以前列腺癌生长速度，增加存活率[21]。此外，体育锻炼在减轻体重的同时，也能降低前列腺癌的风险和死亡率[22]，但不知道是锻炼本身引起的效应还是减轻体重引起的效应，而且也无法知道体育锻炼导致的体重减轻和热量限制导致的体重减轻两者的作用是否一致。

3 肥胖和前列腺癌相关性的机制

3.1肥胖和前列腺癌在蛋白水平的关系

3.1.1胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF-1) 胰岛素和IGF-1是肥胖相关肿瘤的重要信号通路。在一项大样本量的生存分析中发现血清C肽水平与前列腺癌特异性死亡率正相关[23]。在动物水平，饮食诱导的低胰岛素血症能加快裸鼠皮下前列腺肿瘤的生长[24]。因此胰岛素水平升高可能是连接肥胖与前列腺癌的关键因素。此外值得注意的是，肥胖、高胰岛素血症和肿瘤的发生发展都与IGF和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGHBP)密切相关。Rowlands等通过Meta分析得出结论IGF-1水平升高与前列腺癌发病率相关，但IGFBP-3与前列腺癌发病相关的证据并不一致，而IGF-2、IGFBP-1和IGFBP-2与前列腺癌发病相关的证据也不充分[25]。在体外上调IGF-1受体可导致雄激素敏感的前列腺癌细胞转化成雄激素不敏感的前列腺癌细胞，并且可以促进前列腺癌细胞的增殖和侵袭[26]。目前，胰岛素和IGF-1信号通路因其与肥胖的高度相关性在前列腺癌研究领域受到高度重视，在体内、体外和临床水平均发现了很多证据，但大多数研究仅停留在现象研究层面，其中的机制并不清楚，还需要深入研究。

3.1.2雄激素 肥胖人群往往伴随着循环中雄激素水平降低。雄激素对前列腺癌发生发展中的作用已经被研究了很长一段时间，虽然目前认为循环雄激素水平与前列腺癌发病无关，但是有证据显示降低双氢睾酮水平可以降低前列腺癌发病风险，因此有学者提出使用5α-还原酶抑制剂作为前列腺癌的化学预防方式。存在争议的是，低水平的雄激素与高级别前列腺癌相关，雄激素水平下降可能促进前列腺癌进展。2011年的一项研究显示5α-还原酶抑制剂虽然能降低前列腺癌的总发病率，但是其主要降低了低级别前列腺癌发病率，高级别前列腺癌的发病率反而增加[27]。这些证据提示我们雄激素水平下降是连接肥胖和前列腺癌之间的一个重要病理状况。

3.1.3脂肪因子 肥胖状态下，脂肪细胞功能紊乱，脂肪因子合成分泌异常。其中瘦素在体外被证明对前列腺癌细胞有促进增殖抑制凋亡的作用，而脂联素作用与之相反，抑制细胞增殖促进凋亡，在很多种肿瘤研究中被报道有抗肿瘤作用。虽然这些体外实验可以间接反映瘦素和脂联素对前列腺癌的作用，但在临床上还缺乏强有力的证据。值得注意的是，有研究表明高水平的脂联素可降低前列腺癌发病风险[28]，并且前列腺癌进展和死亡风险与血清脂联素水平负相关而与瘦素水平无关[29]。脂肪因子的异常不仅仅与肿瘤有关，还与其他很多病理状态有关，例如胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激和衰老等等，目前还不知道他们对前列腺癌的影响是直接的还是间接的，将来需要进一步研究。

3.2肥胖和前列腺癌在基因水平的关系

3.2.1TMPRSS2-ERG融合基因 TMPRSS2基因与ERG基因融合导致ERG过表达可能是TMPRSS2-ERG融合基因阳性前列腺癌的发病机制。研究显示，肥胖与TMPRSS2-ERG融合基因阳性前列腺癌的发生和预后有关，而与TMPRSS2-ERG融合基因阴性前列腺癌的发生和预后无关。并且，TMPRSS2-ERG融合基因阳性前列腺癌组织中胰岛素受体和IGF受体表达升高[30]。国外报道大约50%的前列腺癌组织中可以检测到TMPRSS2-ERG融合基因[31]，而在中国的前列腺癌患者中TMPRSS2-ERG融合基因阳性率明显低于欧美国家，约为20%[32，33]。这也可以间接解释为何国内的研究显示前列腺癌的发病率与肥胖无明显相关性。

3.2.2PTEN基因缺失 PTEN的缺失在临床上预示着前列腺癌预后差。PTEN缺失会导致PI3K信号通路持续活化，而肥胖也能导致PI3K通路的活化，因此肥胖在PTEN缺失的前列腺癌中的作用可能被PTEN缺失所引起的作用掩盖。有证据显示在动物实验中减轻体重能够减慢肿瘤生长速度，但对PTEN缺失的肿瘤无影响[34]。目前相关研究较少，肥胖与PTEN缺失前列腺癌的关系还有待进一步研究。

总之，肥胖与前列腺癌发病之间的关系目前还没有定论，它们之间的相关性存在地域差异性和种族差异性。导致这些差异性存在的原因可能是：①存在某种分子机制上的差异，进而反映到人群出现差异性；②筛查和检查方法不同；③BMI与PSA负相关，导致肥胖人群延迟发现前列腺癌；④BMI与前列腺体积正相关，导致肥胖人群进行前列腺穿刺得到阳性结果的可能性比正常体重人群低。还需要更完整的研究来阐明肥胖和前列腺发病之间的相关性。值得注意的是，目前的证据提示肥胖和前列腺癌的进展和预后密切相关，因此在前列腺癌患者的筛查、治疗、监测和预防中需要考虑患者的体重或者BMI，并且有必要将体育锻炼、减重和饮食治疗等纳入到前列腺癌患者的治疗计划中，为患者提供更全面和个体化的治疗方法。以现有的证据来看，现在把前列腺癌定性为肥胖相关肿瘤尚为之过早，因为肥胖可能只与特定基因型的前列腺癌相关，例如TMPRSS2-ERG融合基因阳性和PTEN阳性的前列腺癌。因此，若在研究中没有对前列腺癌进行基因分型，最后研究得出的结果可能缺乏一致性。目前尚缺乏肥胖与前列腺癌相关性的机制研究，若在以后的研究中能找到两者相关性的机制，那么针对这个机制进行干预有可能切断肥胖与前列腺癌之间的联系，进而改善前列腺癌患者的预后。

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Researchprogressinthecorrelationsbetweenobesityandprostatecancer

FUShi，WANGJian-song

(DepartmentofUrology，TheSecondAffiliatedHospital，KunmingMedicalUniversity，Kunming650000，China)

WANGJian-song

Prostate cancer is the second most common cancer in male，worldwide.A number of epidemiological findings have indicated a role of obesity in prostate cancer.Some researchers even proposed that prostate cancer is a type of obesity-related cancer.However，the relevant evidence is fragmentary，unsystematic and even contradictory.Moreover，few studies have explained the molecular mechanisms underlying how obesity is associated with prostate cancer.Hence，this paper reviews the recent studies about the correlations between obesity and prostate cancer.

Prostate cancer；Obesity；BMI；PSA

王剑松，男，主任医师，教授，博士生导师。昆明医科大学第二附属医院泌尿外科主任，云南省泌尿外科研究所所长，中华医学会泌尿外科分会委员，云南省医学会泌尿外科分会主任委员。研究方向：前列腺癌和膀胱癌的临床和基础研究。

R723.14；R737.25

A

1672-6170(2017)06-0020-04

2017-09-20；

2017-09-28)